智力障碍是一种常见的神经发育性疾病，影响全球约1%至3%的人口，是患者转诊至医学遗传部门的主要原因之一，其病因具有高度遗传异质性，涉及超过1700个基因的多种分子机制，包括单核苷酸变异、拷贝数变异、结构变异以及非编码区域的突变等。在法国，智力障碍的诊断通常采用国家参考策略，包括脆性X综合征扩展检测、染色体微阵列分析以及44个智力障碍相关基因的panel检测，然而这一组合策略的诊断率不足20%，导致大量患者长期处于诊断不明的状态。

随着基因组学技术的快速发展，全基因组测序作为一种全面覆盖编码和非编码区域的检测方法，展现出在单一检测中识别多种类型遗传变异的潜力，能够提高诊断率并缩短诊断时间。在此背景下，法国启动了基因组医学计划（PFMG 2025），旨在将全基因组测序整合到国家医疗体系中，而DEFIDIAG研究作为该计划的重要组成部分，聚焦于智力障碍这一代表性罕见病，评估全基因组测序在真实世界医疗环境中的诊断效用。

DEFIDIAG是一项多中心、前瞻性诊断临床研究，在全国范围内14家大学医院开展，共纳入1239名智力障碍患者及其生物学父母，总样本量达3717例。研究设计包含两个主要患者队列：从未接受过遗传检测的患者和既往已接受过部分检测但未确诊的患者，两组各占约50%。所有患者均同步接受全基因组测序三人家系分析以及参考策略检测，其中187名未检测患者被随机分配额外接受全基因组测序单人家系分析，以比较不同策略的诊断效能。研究采用盲法分析流程，由两个独立的医院实验室分别对全基因组测序三人家系和44基因panel数据进行解读，并通过多学科会议对结果进行整合与确认。全基因组测序在法国国家人类基因组研究中心的统一平台进行，采用Illumina短读长测序技术，平均覆盖度达30×，数据分析包括单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数变异和结构变异的检测，并利用内部开发的Polyweb平台进行注释和可视化。此外，研究还针对近期新报道的非编码基因RNU4-2进行了回顾性分析，以评估其在智力障碍中的致病频率。

结果显示，全基因组测序三人家系分析在未检测患者中的诊断率为41.9%，显著高于参考策略的17.3%，在已检测患者中全基因组测序三人家系的诊断率也达到42.2%，表明其在不同人群中均具有稳定的高效性。若将临床意义未明但可能致病的变异纳入考量，全基因组测序三人家系的诊断率可进一步提升至55.8%。在随机接受全基因组测序单人家系分析的亚组中，其诊断率为29.9%，虽低于三人家系分析的42.3%，但仍显著优于参考策略的21.9%，提示在父母样本不可及的情况下，单人家系分析仍具临床价值。进一步分析发现，全基因组测序三人家系独有的诊断病例占27.6%，这些病例主要涉及参考策略未覆盖的基因、非编码区域变异以及结构变异等类型，凸显了全基因组测序作为“一站式”检测的全面性。在变异类型方面，研究共识别出442个致病或可能致病的单核苷酸变异，涉及231个基因，其中62.6%的基因仅出现一次，体现了智力障碍的遗传异质性；此外，还发现79个致病性拷贝数变异和10个结构变异，其中包括部分经典综合征如16p11.2缺失等。值得注意的是，研究在七名患者中鉴定出RNU4-2基因的致病性新生变异，该基因为近期报道的常见智力障碍病因之一，在本次队列中的检出率为0.59%，与其他国际研究一致。在基因功能层面，DEFIDIAG队列中发现的231个致病基因在染色质调控、代谢和突触功能等通路上显著富集，与已知的神经发育障碍基因集合高度吻合。

图：DEFIDIAG研究概述示意图

总之，DEFIDIAG研究证实了全基因组测序作为智力障碍一线诊断工具在真实医疗环境中的优越性，其诊断率显著高于现行国家标准策略，且能够有效识别既往检测未能发现的遗传病因。研究还强调了多学科讨论在变异解读和临床整合中的关键作用，以及数据重新分析在提升诊断率方面的潜力。尽管全基因组测序已将诊断率提高至约42%，仍有近半数患者未能获得分子诊断，提示未来需结合长读长测序、功能基因组学和多组学方法进一步探索未知病因。从卫生经济学角度看，全基因组测序作为单一检测手段有望降低多次检测的累积成本，缩短诊断历程，并为患者家庭提供更明确的遗传咨询和个体化治疗方向。基于DEFIDIAG的研究成果，法国已开始将全基因组测序纳入常规临床路径，为全国智力障碍及其他罕见病患者提供更高效、精准的诊断服务，推动基因组医学在公共卫生系统中的全面实施。

原始出处：

El Chehadeh S, Heide S, Quélin C, et al. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Medicine. 2025;17:110.

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Tags： Genome Medicine：全基因组测序为智力障碍一线工具，诊断率翻倍，降低多次检测成本