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病例回放

年届48岁的刘先生，是一位拥有30余年乙肝病史的资深“大三阳”患者。其家族HBV感染史可追溯至外祖母与母亲一代——两位长辈均先后被确诊为慢性肝病。外祖母所处的年代尚未有“乙型肝炎病毒”的明确概念，但她于65岁时因“肝硬化腹水”起病，继发上消化道出血而辞世；母亲则确诊为慢性乙型肝炎，目前仍持续接受恩替卡韦口服治疗。刘先生的兄长更因乙肝后肝癌接受了肝移植手术。

刘先生本人早在20余年前便开始应用拉米夫定这一核苷酸类似物进行抗病毒治疗。他对核苷（酸）类似物（NAs）的发展历程了如指掌，从拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯，到当前最新的丙酚替诺福韦（TAF），其熟悉程度堪比专科医师——因他曾逐一应用上述药物并持续治疗至今，现正规律口服丙酚替诺福韦。他坚持每年定期接受肝功能、HBV DNA定量及肝脏超声等监测，各项指标均长期维持在理想状态。多年前，其HBeAg已从初始阳性转为阴性，逐步过渡至“小三阳”状态。

去年，在专科门诊接受HBsAg精准定量检测时，结果显示其水平仅为800 IU/ml左右。鉴于此，经治医师建议他在继续TAF治疗的基础上，联合应用国产长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2b），剂量为180 μg/次，每周一次皮下注射，以期进一步追求“功能性治愈”。

然而，在相对漫长的治疗过程中，刘先生先后经历了发热、乏力、四肢酸困等流感样综合征，以及消瘦、脱发、失眠、焦虑和一过性白细胞减少等诸多不良反应。尽管如此，他仍咬牙坚持完成了3个月的标准疗程，满心期待能迎来病情转机。不料复查结果却令人错愕：HBsAg水平非但未如预期下降，反而飙升至1050 IU/ml。

这一突变令刘先生如遭重击，既困惑不安又难以理解——众多病友在用药过程中均呈现HBsAg水平逐步降低乃至转阴的趋势，部分幸运者甚至在1年后实现HBsAg完全阴转，更有佼佼者出现抗-HBs阳性转化，达到临床治愈并停药的“理想境界”。而他严格遵医嘱用药，未漏一针，即便在最严重的不良反应期间也未曾放弃，为何理想与现实却大相径庭？

带着满腹疑虑，刘先生神色凝重地前往医院咨询医师。事实上，临床中类似刘先生的案例并不鲜见。本文将结合其病例特点，对这一现象展开深入分析。

众所周知，乙型肝炎病毒（HBV）感染具有极高的慢性化倾向，若未得到及时干预，可逐步进展为肝硬化，甚至进一步恶化为肝细胞癌（HCC）。这一病理过程的核心机制，主要源于病毒与宿主免疫系统的复杂交互作用：

一方面，HBV持续感染可诱发肝脏慢性炎症反应，其机制既包含HBV特异性免疫应答对感染肝细胞的直接杀伤作用（旨在清除病毒），亦涉及非特异性抗病毒固有免疫应答所介导的免疫病理损伤；

另一方面，上述免疫反应引发的持续肝损伤可激活残存肝细胞的代偿性增殖机制。若患者未接受规范化的抗病毒治疗，据临床流行病学数据显示，约20%～40%的慢性乙型肝炎患者将在30至50年的病程中进展为肝硬化或原发性肝细胞癌，这一严峻现实凸显了早期抗病毒干预的必要性。

01 慢性乙型肝炎（CHB）治疗的一线用药

自1998年全球首款抗乙型肝炎病毒（HBV）的口服核苷（酸）类似物（NAs）——拉米夫定（LAM）正式获批上市以来，慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗便长期以NAs类药物作为核心治疗手段。此后，阿德福韦酯、恩替卡韦（ETV）、替比夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）以及甲磺酸普雷福韦（PDF）等一系列NAs类药物相继问世，极大地丰富了CHB的抗病毒治疗选择。当前，全球范围内更有众多疗效更优、作用机制各异的新型抗HBV药物正处于Ⅰ至Ⅲ期临床研究的关键阶段，预示着不久的将来，CHB治疗领域将迎来新一轮的突破性进展与多元化治疗新格局。

相较于既往CHB患者“无有效治疗手段”的困境，NAs类药物的诞生无疑为患者点亮了希望之光：规范应用NAs可有效抑制HBV的复制活动，显著降低血清HBV DNA水平，从而切实减少肝硬化、肝细胞癌等严重肝脏并发症的发生风险。在那个时代，“实现血清HBV DNA转阴”被确立为CHB抗病毒治疗的核心目标之一。值得一提的是，我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确推荐恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）以及艾米替诺福韦（TMF）四种NAs类药物作为一线抗HBV治疗的首选药物，为临床实践提供了更为精准、科学的指导依据。

02 CHB治疗理念不断更新

近年来，随着抗病毒药物种类的不断丰富、药物可及性的显著提升、不良反应的减轻与可控性增强，以及药物性价比的日益优化，2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》及后续发布的专家共识相继更新，提出了CHB扩大治疗的策略性理念。具体而言，建议对所有年龄≥30岁的慢性HBV感染者均启动抗病毒治疗，以实现更广泛的疾病控制。

当前，各大国际与国内指南均将CHB的功能性治愈确立为最可及且理想的治疗终点，其核心目标在于通过现有两类主要抗病毒药物——核苷（酸）类似物（NAs）与干扰素的联合或序贯治疗策略，促进HBsAg水平的显著下降乃至完全消失，从而大幅降低患者乙型肝炎相关疾病进展及死亡风险。

尤为值得关注的是，对于长期接受NAs治疗且已实现肝功能恢复正常、HBV DNA持续阴转，并发生e抗原（HBeAg）血清学转换（即HBeAg阴转伴抗-HBe阳转）的患者群体，若其HBsAg水平≤1500 IU/ml，则被视为有望达成功能性治愈的“优势人群”。

针对此类患者，推荐联合应用长效干扰素α-2b（PeG-IFN），以进一步清除HBsAg，最终实现CHB的彻底治愈。值得一提的是，2025年10月11日，国产PeG-IFN正式获得国家药品监督管理局批准，新增一项重要适应证——即联合NAs用于成人CHB患者的HBsAg持续清除治疗，专门针对有望实现功能性治愈的乙肝优势群体。

这一里程碑式的获批，标志着长效干扰素即将成为全球首个针对CHB患者HBsAg持续清除的特异性治疗药物，预示着众多乙肝患者将正式告别“单纯病毒抑制”的传统治疗阶段，步入“HBsAg转阴、实现临床治愈”的全新治疗时代。因此，密切监测并深入分析治疗过程中HBsAg这一关键评价指标的动态变化，对于优化治疗策略、评估疗效及预后具有至关重要的临床意义。

03 功能性治愈追求过程中HBsAg评价指标的异常波动需引起高度重视

在临床实践中，对于接受聚乙二醇干扰素α（PeG-IFN）治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者，通常于第12周左右进行复查评估，此时多数患者可见HBsAg水平呈现不同程度的下降趋势。其中，约三分之一的患者在持续治疗一年后，甚至有望实现HBsAg的血清学转换（即转阴）。然而，像刘先生这般HBsAg水平非但未降反而升高的案例，尽管在临床中相对罕见，但亦偶有报道。针对这一异常现象，目前尚缺乏大规模研究数据的直接支撑，但基于现有认知，我们推测其潜在原因可能涉及以下几个方面。

① 药物相关因素：当前主流观点认为，抗病毒治疗所激活的免疫反应可能暂时性打破了HBV的免疫耐受状态，进而引发肝细胞内储存的HBsAg被动员释放入血，或导致病毒复制的关键模板——共价闭合环状DNA（HBV cccDNA）发生短暂激活，这构成了HBsAg水平反常升高的核心机制。因此，在治疗过程中观察到的HBsAg轻度反弹或一过性增高，不应简单视为治疗无效的标志。其可能的作用路径主要包括以下两点。

• 免疫动员效应：长效干扰素的主要药理作用在于激活机体免疫系统中的关键效应细胞（如T淋巴细胞、自然杀伤细胞等），促使其对HBV感染的肝细胞发起攻击。在此过程中，肝细胞内原本储存的HBsAg会被大量释放至血液循环中，从而导致血清HBsAg水平的一过性升高。这一现象多见于治疗初期（1-3个月内），且通常具有自限性，随着免疫系统对病毒的持续抑制，HBsAg水平有望逐渐回落。

• 病毒复制模板的短暂激活：在极少数情况下，干扰素对HBV的直接作用可能先触发病毒共价闭合环状DNA（HBV cccDNA）的短暂活化，进而导致HBsAg的合成暂时性增加。然而，这一过程通常持续时间较短，随着HBV cccDNA活性的后续被有效抑制，HBsAg水平亦会随之下降。

通俗而言，对于正在接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗、血清HBsAg已处于较低水平的慢性乙型肝炎（CHB）患者，在加用聚乙二醇干扰素（PeG-IFN）初期，由于后者通过激活免疫系统清除潜藏于肝细胞内的乙肝病毒（HBV），被破坏的感染肝细胞会将其中的HBsAg释放入血，导致血清HBsAg水平出现一过性升高。此外，干扰素可能增强肝细胞膜通透性，使胞浆内的HBsAg更易进入外周血，进一步影响检测数值。

对于此类现象，临床无需过度担忧。建议在治疗后12周复查HBsAg水平，即便观察到暂时上升，仍应保持观察，通常在继续治疗至24周左右可见HBsAg水平逐步回落。另一方面，治疗阶段亦为影响因素之一：部分患者在干扰素治疗初期的2~12周，因免疫系统初步激活尚未完全抑制病毒复制，亦可能出现HBsAg短暂上升，随后才进入持续下降阶段。

② 病毒学因素

研究发现，干扰素类用于CHB在发挥正向清除HBV作用的同时，还存在某些负性影响，目前的主要观点认为，干扰素应用过程中可能诱导HBV变异^[1-3]，如病毒外壳中表达HBsAg的S区发生变异后，影响HBV的组装过程，导致非感染性病毒颗粒释放增加，形成的异种HBsAg，虽不具备复制活性，但使得运用通常方法只能检测到原来的“野生”种类HBsAg，变异种则无法被精确甄别，两者的混合物均会使血清HBsAg水平升高。

 

有研究报告通过对15例慢性乙肝患者的研究发现，干扰素治疗后有3例患者的乙肝病毒从单纯野生株变为野生株与前C区突变株混合感染，证实部分患者经干扰素治疗后会出现HBV前C区基因点突变，不过该突变对干扰素疗效无明显不利影响。

值得指出的是，此类变异HBsAg已无临床致病性，且在持续抗病毒治疗中会优先被机体清除。为维持血清HBsAg平衡，肝细胞内的HBV cccDNA池可能代偿性增强野生型HBsAg的表达，进而引起检测值的阶段性回升。该类变异病毒具有以下特征：HBsAg表达缺失或低下；对抗病毒药物更为敏感，易被清除；同时具有较高的致肝细胞基因突变潜力，可能增加肝细胞癌（HCC）发生风险。

③ 免疫因素

干扰素治疗所诱导的免疫压力，不仅可能促使HBV通过免疫逃逸机制持续复制并释放更多HBsAg，还可引起HBsAg表位构象改变，降低检测抗体结合效率，造成HBsAg水平的“假性升高”。

已有证据显示，PeG-IFN通过激活T细胞与自然杀伤（NK）细胞等免疫组分，诱导感染肝细胞凋亡或坏死，使胞内HBsAg大量进入外周血，表现为短期内HBsAg水平上升。此外，少数患者可能因干扰素引发的细胞因子动态失衡，抑制HBsAg特异性抗体生成，或削弱B细胞对HBsAg的免疫应答，从而延缓HBsAg的清除进程。

④ 机体免疫状态差异

HBsAg水平亦可反映个体对HBV复制与感染的免疫控制能力。部分患者HBsAg水平可随其免疫状态波动，表现为在一定范围内随免疫应答强度的变化而出现小幅升降。

⑤ 检测方法的影响

目前常用的HBsAg定量检测多需对血清样本进行稀释，此过程可能引入误差，导致测值假性增高。此外，不同检测系统（如雅培、罗氏）在灵敏度与抗体特异性方面存在差异，可能对变异HBsAg的识别能力不一致，进而引起结果波动。因此，在抗病毒治疗期间为准确评估功能性治愈进程，建议患者在随访检测中尽量选择同一医疗机构或检测平台，以实现检测结果的纵向可比性，最大程度排除技术误差干扰。

在理解上述机制后，刘先生进一步坚定了治疗信心。继续用药至第6个月时复查，其HBsAg降至250 IU/ml，第9个月降至35 IU/ml，至第13个月实现HBsAg阴转（低于10 IU/ml检测下限），且抗-HBs首次呈现弱阳性（15 mIU/ml）。至治疗满18个月末次复查时，其抗-HBs已升至135 mIU/ml，疗效显著，患者对此深感欣慰。

04 小结

综上所述，干扰素治疗后HBsAg水平出现波动性升高的机制复杂，可能涉及病毒变异、免疫激活、检测误差等多重因素。临床实践中应结合HBV DNA载量、肝功能及临床表现进行综合判断，避免仅依据单一指标调整治疗方案。如出现持续异常，建议及时沟通以制定个体化策略。

值得注意的是，类似干扰素治疗中出现的HBsAg波动现象，亦见于如甲磺酸普雷福韦等新型核苷（酸）类药物。随着更多抗HBV新药陆续问世，HBsAg的动态演变模式或将呈现新的特征，为临床实践与科研探索带来新的议题与挑战。

【参考文献】

[1] 黄祖瑚, 邢益平, 刘宁, 等. 干扰素疗法与HBV前C区点突变关系的初步研究[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）, 1997, (4): 309 - 311.

[2] Erhardt A, Reineke U, Blondin D, Gerlich WH, Adams O, Heintges T, Niederau C, Häussinger D. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis B. Hepatology. 2000 Mar;31(3):716-25. doi: 10.1002/hep.510310323. PMID: 10706563.

[3] 佚名. 不同基因型HBV对药物反应性和S基因突变位点研究[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）, 2018, (4): 402 - 408.

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