深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

近日，1例男性患者，35岁，病理诊断：考虑为中枢神经细胞瘤。请结合临床及其他检查，建议基因检测进一步明确诊断。因此，送检石蜡切片+对照血样本，进行脑肿瘤460基因检测。结果表明，该患者检出FGFR1-TACC1融合变异。《2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）分子诊断指标解读》指出：FGFR1-TACC1 融合可见于胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、脑室外神经细胞瘤。《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——脑胶质瘤（V2.0 2025）》指出，FGFR1基因融合可见于毛细胞型星形细胞瘤、有毛样特征的高级别星形细胞瘤及混合性胶质神经元肿瘤。最终的分类分级，仍需临床医生结合病理结果、基因变异等信息进行综合判定。

在中枢神经系统（CNS）肿瘤的大家族中，中枢神经细胞瘤（central neurocytoma，CN）和脑室外神经细胞瘤（extraventricular neurocytoma，EVN）等罕见肿瘤的发病率虽然低，却因为诊断上的“身份混淆”和近年来分子生物学的突破性发现，成为神经肿瘤学领域的热点话题。

一、认识中枢神经细胞瘤和脑室外神经细胞瘤

中枢神经细胞瘤（central neurocytoma，CN）：

CN是一种位于脑室内的神经上皮肿瘤，由形态一致的圆形细胞组成，具有神经元免疫表型和低增殖指数，世界卫生组织（WHO）将其归为CNS WHO 2级（低级别）。CN典型地位于幕上侧脑室和/或第三脑室。最常见的部位是侧脑室前部，随后扩展至侧脑室和第三脑室，再然后为双侧脑室内位置。CN通常附着于透明隔靠近室间孔处。CN患者的平均发病年龄约28.5岁，70%的患者在20-40岁之间确诊，男女比例接近1:1。在大型手术系列中，CN约占所有颅内肿瘤的0.25%-0.5%^[1]。

该肿瘤的确切分子特征至今未知。未见复发性染色体改变或突变，大多数病例在拷贝数分析中显示平坦的二体性图谱。研究报告，CN具有大量DNA拷贝数变异，《第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类胶质神经元和神经元肿瘤解读》中指出，CN相关分子变异为MYCN获得。一项转录组学研究显示CN中存在WNT信号通路、钙功能和神经祖细胞维持相关基因的过表达。CN中未见1p/19q共缺失的报道^[1]。

最新研究发现，97%的CN病例存在FGFR3位点的低甲基化及FGFR3蛋白高表达，提示FGFR3可能是CN的标志性特征和潜在治疗靶点^[2]。

CN在组织学上对应CNS WHO 2级。肿瘤总体预后良好，但部分病例即使在全手术切除（GTR）后仍会复发，5年总生存率约96%，10年总生存率约82%。全切除是重要的预后因素。此外，多项研究表明，在具有非典型特征和/或Ki-67（MIB1）增殖指数>2-3%的病例中，侵袭性增加。有证据表明对于Ki-67（MIB1）指数值较高的肿瘤，应考虑辅助治疗。

脑室外神经细胞瘤（extraventricular neurocytoma，EVN）：

EVN是一种通常边界清楚的神经元肿瘤，发生于脑室系统以外的任何部位，同样为CNS WHO 2级。其组织病理学特征与中枢神经细胞瘤相似，但形态学谱系更广，且常有FGFR1::TACC1融合。EVN可发生于中枢神经系统几乎任何不与脑室系统接触的部位，最常见的部位是大脑半球和小脑。然而，也有这些肿瘤发生于脊髓、丘脑、下丘脑区和脑桥的报道，在颅神经、马尾神经甚至鞍区有散发病例。EVN罕见，在美国的年发病率约为每10万人0.01例，通常影响任何年龄的患者，发病高峰在20-49岁，无显著的性别倾向^[1]。

FGFR1-TACC1融合是EVN最具特征性的分子变异，在经DNA甲基化谱确认的EVN中检出率高达60%，另有约13%的病例携带其他FGFR基因重排^[3]。迄今为止未见EVN中有IDH基因突变或MGMT启动子甲基化的报道。

EVN总体为低级别肿瘤，预后通常良好。5年总生存率约90.4%，但无进展生存率仅48.6%，提示存在一定的复发风险^[4]。全切除与低复发率和良好的癫痫控制相关。然而，关于这些肿瘤临床病程和结局的报道差异很大，部分原因是与其他实体的广泛重叠以及某些病例中可能的误诊。

二、FGFR1-TACC1融合辅助脑室外神经细胞瘤精准诊断

脑室外神经细胞瘤鉴别诊断通常包括少突胶质细胞瘤及其他胶质神经元和神经元肿瘤。在无IDH突变和1p/19q共缺失的情况下，突触素的弥漫性胞浆免疫反应性可将脑室外神经细胞瘤与少突胶质细胞瘤区分开来。中枢神经细胞瘤通常可通过其脑室内定位来鉴别。由于与各种胶质神经元实体存在广泛重叠，在诊断不明确的情况下强烈建议进行额外的分子分析。

全基因组DNA甲基化谱分析提供了脑室外神经细胞瘤特异性表观遗传特征与其他CNS肿瘤明显不同的证据；它还表明许多经组织学诊断（未经额外分子分析）的病例可能为误诊。FGFR1::TACC1融合是分子定义的脑室外神经细胞瘤中非常高频率的事件，此外还有少数其他FGFR变异。因此，强烈建议进行额外的分子分析以精确诊断脑室外神经细胞瘤^[1]。

2018年，Sievers等人在《Acta Neuropathologica》上发表的里程碑式研究^[3]，首次系统揭示了FGFR1-TACC1融合在分子定义的EVN中的高频率存在。该研究通过DNA甲基化谱分析40例组织学诊断为EVN的肿瘤，该研究发现：约55%（22例）形成了一个独特的表观遗传学群组，与其他已知CNS肿瘤明显不同；在这个EVN甲基化群组中，FGFR1-TACC1融合的检出率高达60%，另有13%携带其他FGFR重排；约35%（14例）组织学诊断为EVN的肿瘤，却与其他已确定的肿瘤类型聚类在一起。

2023年，日本东京大学Sato等人在《Brain Tumor Pathology》上报道^[5]，一位30岁女性患者，肿瘤位于左侧脑室前角，影像学和组织学完全符合经典CN的诊断。然而，RNA测序检测到了FGFR1-TACC1融合，DNA甲基化谱分析以0.99的高置信度将其归类为EVN。tSNE分析显示该病例与其他EVN聚类，明显远离CN群组。这一病例表明，基于解剖位置的传统分类可能与分子分类产生矛盾。

2025年，Valerio等人在《Cureus》上报道了另一个类似病例^[4]，一位34岁男性，胼胝体及脑室内出血性病变，组织学最初诊断为室管膜瘤，但DNA甲基化谱分析将其重新分类为EVN，并检测到FGFR1-TACC1融合。在获得EVN的明确诊断后，患者接受了伽玛刀放射外科治疗，取得了良好的临床效果。作者在讨论部分指出，准确的鉴别诊断至关重要，因为室管膜瘤与EVN的预后和治疗策略存在差异。例如，确诊ZFTA融合的幕上室管膜瘤通常比YAP1融合者预后更差。

2026年最新发表的研究进一步提出，传统的“脑室外神经细胞瘤”这一名称可能已经过时，建议将这类肿瘤重新命名为"伴神经细胞分化的胶质神经元肿瘤"（glioneuronal tumour with neurocytic differentiation，GNTN），以更准确地反映其生物学本质^[6]。该研究报道了14例此前未发表的肿瘤，这些肿瘤具有显著的EVN DNA甲基化谱，且与最初的组织病理学诊断或解剖位置无关。整合的分子分析发现，FGFR1变异，特别是FGFR1::TACC1融合，是此类肿瘤的主要分子驱动因素。少数肿瘤携带FGFR1热点突变（p.N546K和p.K656E）。其中，两例还存在NF1变异，一例肿瘤携带PIK3CA突变（p.H1047L）。此外，还有一例存在NTRK2融合。组织学上，肿瘤表现出神经细胞分化，伴有神经毡岛和少量胶质细胞成分；免疫组化显示OLIG2表达频繁，与CN的典型免疫表型不同。值得注意的是，在脑室外和脑室内均发现了具有EVN DNA甲基化谱的肿瘤，表明基于解剖学的定义不足以界定此类肿瘤。临床随访（中位数为33.2个月）显示肿瘤主要表现为低级别，偶有复发。综上该研究得出结论，先前被标记为EVN的肿瘤并非中枢神经细胞瘤的直接对应物，而是在分子和表观遗传学上具有独特性的胶质神经元肿瘤类型，建议将该类肿瘤命名为伴神经细胞分化的胶质神经元肿瘤（GNTN），以反映其生物学特性，并使术语与当代分子神经病理学保持一致，同时建议将DNA甲基化谱分析作为一项重要的诊断标准。

三、目前的治疗策略

对于CN和EVN，目前的标准治疗仍以手术为基石。最大安全范围的全切除是两种肿瘤的首选治疗。全切除后预后优良，复发率低。对于次全切除的病例，术后辅助放疗（包括常规分次放疗和立体定向放射外科如伽玛刀）可有效预防肿瘤进展和复发。对于位于功能区的肿瘤或术后残留病灶，伽玛刀提供了一种精准、微创的治疗选择，已有研究报道其作为CN的初始治疗可实现长期疾病控制。对于携带FGFR1-TACC1融合的复发或不可切除的EVN，FGFR抑制剂（如厄达替尼和佩米替尼）可作为潜在的治疗选择，但目前仍处于探索阶段。

参考文献：

[1] WHO Classification of Tumours Editorial Board. Central Nervous System Tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2021. (WHO Classification of Tumours Series, 5th ed.; vol. 6).

[2] Krech M, Muench A, Teichmann D, et al. Outcome-associated factors in a molecularly defined cohort of central neurocytoma. Acta Neuropathol. 2025;149(1):61. Published 2025 Jun 11. doi:10.1007/s00401-025-02894-3

[3] Sievers P, Stichel D, Schrimpf D, et al. FGFR1:TACC1 fusion is a frequent event in molecularly defined extraventricular neurocytoma. Acta Neuropathol. 2018;136(2):293-302. doi:10.1007/s00401-018-1882-3

[4] Valerio J, Zumaeta J, Aguirre Vera GJ, Mazon P, Santiago Rea N, Alvarez-Pinzon AM. Extraventricular Neurocytoma With a Complex Presentation: The Role of Molecular Studies and Technology in Its Management. Cureus. 2025 Jun 17;17(6):e86229. doi: 10.7759/cureus.86229. PMID: 40677455; PMCID: PMC12270190.

[5] Sato D, Takami H, Takayanagi S, et al. Intraventricular central neurocytoma molecularly defined as extraventricular neurocytoma: a case representing the discrepancy between clinicopathological and molecular classifications. Brain Tumor Pathol. 2023;40(4):230-234. doi:10.1007/s10014-023-00469-2

[6] Métais A, Edjlali M, Sassi F, et al. Glioneuronal Tumour With Neurocytic Differentiation (GNTN): a Molecularly Defined Tumour Type Formerly Referred to as Extraventricular Neurocytoma. Neuropathol Appl Neurobiol. 2026;52(3):e70080. doi:10.1111/nan.70080

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP