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编者按
随着聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα）获批“HBsAg持续清除”适应症，PegIFNα已成为当前慢乙肝治疗获得临床治愈的重要策略。为进一步提升其疗效，开发能够预测临床治愈的模型，优化个体化治疗，是当前研究的的探索热点。
近期，福建医科大学附属第一医院郑琦教授团队和荀振团队发表相关研究，结果显示基于年龄、HBsAg、中性粒细胞百分比和性别等因素，分别构建了HBeAg阴性患者和优势人群的HBsAg持续清除预测模型，具有出色的区分度与校准度，为临床筛选潜在优势患者、优化治疗策略提供了一个简便、直观的量化工具。
研究方法
回顾性队列研究，纳入202例在福建医科大学第一附属医院于2020年9月至2025年3月期间接受PegIFNα-2b治疗的HBeAg阴性患者。另外纳入183例来自厦门大学附属中山医院和莆田学院附属医院的患者作为外部验证队列。临床结局被分类为HBsAg持续清除（FC）或HBsAg持续阳性（NFC）。FC定义为治疗后HBsAg持续清除（< 0.05 IU/mL）≥ 24周，NFC定义为治疗后HBsAg持续阳性（> 0.05 IU/mL）。基线定义为开始PegIFNα-2b治疗时。优势人群按照2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》，定义为NA经治后HBV DNA检测不到、HBeAg血清学转换、且HBsAg < 1500 IU/mL。
患者特征
202例患者中位随访时间为65.3周（范围，36 - 84周）。约一半的患者接受了PegIFNα单药治疗，其他为联合NAs。其中，114名属于优势人群。总体患者中76.24%为男性，在优势组中这一比例略高（77.19%）。大多数患者年龄约40岁左右。在总体及优势人群中，HBsAg持续清除组和HBsAg持续阳性组在甲胎蛋白（AFP）、log_HBsAg、性别和乙酰胆碱酯酶（ACHE）水平上均存在显著差异。模型开发过程中，总体队列以7 : 3的比例随机分为训练集（n = 142）和测试集（n = 60），两组的基线特征未观察到显著差异。外部验证队列中，除性别外，其他特征与初始队列无显著差异。
总体HBeAg阴性患者基线
优势人群基线
研究结果
01 筛选HBsAg持续清除预测因素
在HBeAg阴性人群中，单因素logistic回归分析识别出16个HBsAg持续清除预测因素，LASSO回归最终筛选出11个预测因素，逐步logistic回归分析进一步确定了四个关键预测因素——年龄、log_HBsAg、中性粒细胞百分比（NE%）和性别。
在优势人群中，LASSO回归筛选出八个关键因素，逐步logistic回归分析最终确定六个预测因素：log_HBsAg、AFP、乳酸脱氢酶（LDH）、年龄、性别和NE%。
针对HBeAg阴性患者（A、B）及优势人群（C、D）进行的LASSO回归分析
02 构建HBeAg阴性患者和优势人群的HBsAg持续清除预测模型
为了支持临床决策，开发了两个预测模型来评估接受PegIFNα治疗获得HBsAg持续清除的概率。针对HBeAg阴性患者的SHAN模型基于四个预测因素，其公式为：Logit(P) = 5.97－0.96 × log_HBsAg－1.52 × 性别（男性 = 1，女性 = 0）－0.076 × 年龄 + 0.048 × NE%。针对优势人群的FLASH-N模型基于六个预测因素，其公式为： Logit(P) = 8.54－0.89 × log_HBsAg－1.17 × 性别（男性 = 1，女性 = 0）－ 0.060 × 年龄 + 0.053 × NE%－0.012 × LDH－0.74 × AFP。并构建了相应的列线图模型。
预测HBeAg阴性患者及优势人群HBsAg持续清除的列线图模型
同时应用了SHAP分析来评估列线图模型中每个因素的相对重要性。
SHAN模型和FLASH-N模型的Shapley加性解释分析
03 HBsAg持续清除预测模型的评估
两个模型均表现出强大的区分能力。SHAN模型在训练集和测试集的ROC曲线下面积（AUC）值分别为0.908和0.949。FLASH-N模型在优势人群中的AUC为0.920（经Bootstrap校正后为0.889）。
列线图模型的ROC曲线：（A）HBeAg阴性训练集；（B）HBeAg阴性测试集；（C）优势人群；（D）优势人群经Bootstrap校正后的ROC曲线
无论患者是否曾接受过NA治疗，两种列线图均保持优异的判别性能。外部验证中，SHAN模型AUC为0.861，FLASH-N模型AUC为0.800。校准曲线显示预测与观察结果一致性良好。决策曲线分析证实了两个模型在广泛阈值概率范围内具有临床净获益，且性能优于单个预测因素。
列线图模型的校准曲线与临床决策曲线：HBeAg阴性训练集（A）、测试集（B）的校准图；（C）优势人群的校准图；HBeAg阴性训练集（D）、测试集（E）的决策曲线分析；（F）优势人群的决策曲线分析
肝霖君有话说
已有预测模型通过整合基线及治疗过程中的动态变化指标，为预测PegIFNα治疗获HBsAg清除提供了重要依据。本研究针对临床需求，成功开发并验证了分别适用于“全体HBeAg阴性患者”和“优势人群”的HBsAg持续清除预测模型（SHAN模型和FLASH-N模型）。两个模型均基于易于获得的基线临床指标（如HBsAg水平、年龄、性别、中性粒细胞百分比等），具有出色的区分度与校准度，为临床筛选潜在优势患者、优化治疗策略提供了一个简便、直观的量化工具。未来需要在更大规模、更长随访时间的前瞻性队列中验证模型的长期预测效能，并探索联合更多新型生物标志物以进一步提升预测准确性。
参考文献：
Li J, Li H, Lin C, et al. Machine learning prediction of functional cure to pegylated interferon-alpha therapy in two HBV populations: Advantaged populations and HBeAg-negative patients. Virulence[J]. 2026, 17(1):2629088.
