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背景介绍

感染性骨缺损是临床重大挑战，持续细菌感染和炎症微环境不仅直接阻碍骨愈合，还会导致外周神经损伤，进一步削弱骨再生能力。传统假体虽提供力学支撑，却缺乏同时清除感染和调控神经-骨耦合修复的多功能特性。骨组织周围分布的神经可通过分泌降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP）等神经肽促进骨髓间充质干细胞成骨分化，但局部炎症导致敏感神经损伤坏死，神经对骨再生的调控不足，最终阻碍假体骨整合。施万细胞（SCs）作为外周神经系统主要胶质细胞，可在特定条件下重编程为修复型SCs，分泌神经营养因子并招募巨噬细胞促进髓鞘碎片清除和神经再生。

研究思路

针对感染性骨缺损中细菌感染与神经损伤双重挑战，南方医科大学张超教授团队将黑磷量子点（BPQDs）修饰石墨相氮化碳（g-C₃N₄）构建BP/CN复合压电材料，并负载于导电水凝胶中用于修饰3D打印钛合金假体。该界面在近红外光和超声双响应下，通过光热与声动力协同实现>99%广谱杀菌并清除生物膜；同时压电效应在超声刺激下激活施万细胞钙离子内流和MAPK/JNK信号通路，驱动其向修复表型转化，促进神经营养因子分泌、神经轴突生长和神经肽释放，最终通过“神经-骨耦合”机制实现神经支配型骨再生。相关内容以 The photothermal-piezoelectric dual-responsive antibacterial prosthesis interface regulates Schwann cell phenotypic conversion to promote the repair of infectious bone defects 发表在 Biomaterials！

图片解析

图1. BP/CN纳米颗粒制备与表征： (a) TEM显示BPQDs（6-8 nm）紧密附着于CN层状结构，HRTEM晶格间距0.22 nm对应BP（002）面；(b) XRD显示BP/CN保留CN特征峰（27.7°）；(c) FTIR确认CN骨架结构；(d) XPS C 1s、N 1s及P 2p证实BPQDs成功修饰；(e-f) CV曲线和EIS显示BP/CN阻抗更低、离子电导率更高；(g) PFM显示BP/CN压电响应显著增强（蝴蝶形回线）；(h) ESR显示BP/CN超声诱导·OH信号最强；(i) 光热曲线显示BP/CN升温效率优于纯BPQDs和CN；(j) DFT电荷密度差显示电子从CN转移至BPQDs，界面内建电场促进载流子分离。

图2. g-BP/CN水凝胶与假体表征： (a) SEM及mapping显示多孔结构和均匀P、N、C分布；(b) 水凝胶填充3D打印钛合金多孔支架；(c) 溶胀率>300%；(d) 压缩模量高于纯凝胶；(e) 磷酸根30天累积释放80.63%；(f-g) 水凝胶可点亮LED，电导率达0.39 S/m（纯凝胶0.12 S/m）；(h) 不同浓度BP/CN光热升温曲线，200 μg/mL组达46.4°C；(i) CCK-8显示200 μg/mL组促进细胞增殖；(j) 5次循环光热稳定性良好；(k-l) 超声刺激下g-BP/CN输出电压和电流显著高于CN水凝胶。

图3. 双响应抗菌活性： (a-b) CFU结果显示g-BP/CN在NIR+US双刺激下对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀菌率>99%；(c-e) 结晶紫染色显示双刺激几乎完全破坏生物膜；(f) 活/死染色3D重建显示双刺激组红色（死菌）占绝对优势。

图4. 抗菌机制： (a) SYBR Green（eDNA，绿色）和CFW（β-多糖，蓝色）染色显示g-BP/CN双刺激组两种基质成分最低；(b) DCFH-DA染色显示双刺激组ROS荧光最强；(c) TEM显示双刺激后细菌膜皱缩破裂、内容物外泄；(d) 机制示意：PTT升高膜通透性+SDT产生ROS深部穿透，协同杀菌。

图5. g-BP/CN促进SCs表型转化： (a) qRT-PCR显示g-BP/CN US(+)组髓鞘标志物Mbp/Egr2降低，修复标志物Olig1/Ngfr/C-jun升高；(b) 免疫荧光显示MBP减弱，C-jun、SOX2、Ki67增强；(c) TNF-α、IL-1β、NGF、NT-3表达升高；(d) WB显示LC3II/Beclin1升高、P62降低，自噬增强；(e) Transwell显示g-BP/CN US(+)组SC迁移最多；(f) S100染色显示修复型SCs呈双极梭形并排列成Bungner带；(g-i) DRG共培养显示g-BP/CN US(+)组Tuj1+轴突最长；(j) ELISA显示VIP、SST、CGRP神经肽在该组表达最高。

图6. 体外成骨活性： (a) 条件培养基实验示意；(b-c) ALP和ARS染色显示g-BP/CN US(+)组矿化结节最多；(d) qRT-PCR显示ALP、OCN、OPN、RUNX2 mRNA表达最高；(e) WB显示RUNX2和OCN蛋白表达在该组最高。

图7. 机制研究（RNA-seq）： (a) 火山图显示269个上调基因；(b-c) GO富集显示轴突导向、神经元迁移、细胞外基质重塑及钙离子依赖通路富集；(d) KEGG显示MAPK、钙信号、神经营养因子通路显著富集；(e) GSEA证实钙信号和MAPK通路上调；(f) WB显示p-JNK在g-BP/CN US(+)组显著升高；(g) 钙通道抑制剂（Verapamil）和JNK抑制剂（SP600125）阻断C-jun表达；(h) 机制示意：压电信号→Ca²⁺内流→MAPK/JNK→c-Jun→SCs向修复表型转化。

图8. 体内抗菌： (a) 动物实验流程；(b) 红外热像显示g-BP/CN假体升温显著；(c-d) 培养液浊度和菌落照片显示g-BP/CN NIR/US组细菌最少；(e-f) 抗菌率达96.9%；(g) Giemsa染色显示该组几乎无细菌污染。

图9. 体内神经支配骨再生： (a) Micro-CT 3D重建显示g-BP/CN NIR/US组新生骨最丰富；(b) BV/TV、Tb.Th、Tb.N显著优于对照组；(c) H&E、Masson、TRAP和OCN染色显示该组新骨形成最多、破骨活性最低、成骨活性最高；(d-e) NF200和CGRP免疫荧光显示该组神经纤维和神经肽阳性纤维最多。

结论

本研究通过将BPQDs修饰CN复合材料负载于水凝胶中，成功构建了声/光双响应智能假体界面，用于修饰3D打印钛合金假体以修复感染性骨缺损。该体系在NIR和US协同激活下，通过光热-声动力效应实现>99%广谱杀菌和生物膜清除；同时压电效应激活Ca²⁺/MAPK/JNK信号通路驱动施万细胞向修复表型转化，促进神经营养因子分泌、轴突生长和神经肽释放，重建“神经-骨耦合”调控网络，显著增强成骨分化。该研究提出了集强效抗菌与神经调控骨再生于一体的治疗新策略，为感染性骨缺损临床修复提供了兼具生物安全性和功能可编程性的新材料体系和理论基础。

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