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背景介绍

阴茎海绵体损伤可导致海绵体结构的快速破坏，最终引发勃起功能障碍（ED），全球约5–20%男性受此困扰。海绵体内部高度复杂的血管网络结构使其在受损后难以实现内源性再生修复。当前临床治疗手段中，药物仅能暂时改善血流动力学，无法逆转器质性结构损伤；传统外科手术受限于海绵体独特的解剖结构，难以精确重建其复杂血管网络。因此，开发能同时实现海绵体结构修复与功能再生的治疗策略，是治愈阴茎损伤后ED的关键。

研究思路

针对上述挑战，华南理工大学施雪涛教授、王迎军院士与迟安妮研究员联合团队利用DLP 3D打印技术，以明胶、丙烯酸和聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）为原料构建了具有海绵窦样结构的水凝胶仿生海绵体模型，并可在体外灌注条件下模拟勃起过程中的窦状隙扩张变形。该模型进一步接种猪脐带间充质干细胞（MSCs），在猪海绵体缺损模型中评估其治疗潜力。植入后MSCs加速水凝胶降解以支持组织整合，并促进受损海绵窦的近乎完全结构再生。单细胞RNA测序揭示MSCs通过促进内皮细胞终末分化重建功能性血管网络、减少CD4+ T细胞分泌TGF-β以抑制内皮-间质转化（EndMT）、以及重编程巨噬细胞免疫微环境（激活M1巨噬细胞抗炎IL-10信号并下调M2巨噬细胞促排斥通路）等多重调控机制，共同抑制过度炎症并减轻移植物排斥反应。相关内容以 Development and mechanistic investigation of 3D-printed biomimetic corpus cavernosum seeded with MSCs for restoring erectile function in pigs 发表在 Biomaterials！

图片解析

图1. 3D打印水凝胶仿生海绵体表征： (a) 阴茎解剖示意：海绵窦与微动脉相连，微动脉与海绵体动脉相连；(b) 仿生海绵体模型结构设计（上层海绵窦的窦后静脉穿过下层两个海绵窦之间的间隙）；(c) 光聚合3D打印原理及墨水组成（明胶、丙烯酸、PEGDA、LAP、柠檬黄）；(d) 灌注前（初始态）和灌注后（勃起态）模型照片，勃起态模型尺寸增大；(e-f) Red Microfil灌注后仿生阴茎模型正面观及局部放大图；(g-h) 仿生海绵体纵切面和横切面示意图。

图2. MSCs功能化仿生海绵体修复猪海绵体损伤： (a) 手术植入流程示意；(b-c) MSCsⁱᵐᶜʰᵉʳʳʸ在仿生海绵体上培养7天后的3D免疫荧光（CD44紫色、CD29绿色）及明场图像；(d) 植入后活体成像显示MSCsⁱᵐᶜʰᵉʳʳʸ在植入部位持续存留；(e) CD31（黄色）和mCherry⁺细胞（红色）免疫荧光显示MSCs定位于海绵窦内皮细胞周围；(f) H&E和Masson染色显示MSCs+植入组无残留水凝胶、海绵窦结构恢复接近正常，缺损组结构几乎不可辨认且严重纤维化；(g) 交配实验时间线；(h) MSCs+植入组雌猪及新生仔猪照片；(i) 各组怀孕雌猪数和仔猪总数统计（MSCs+植入组17头，正常组19头，缺损组4头，植入组9头）。

图3. 单细胞测序揭示MSCs促进血管新生并减轻炎症： (a) 所有海绵体细胞的UMAP聚类图（鉴定出8个主要细胞群）；(b-c) 血管新生相关基因和VEGF信号通路在MSCs+植入组显著上调；(d) EC9亚群在MSCs+植入组比例显著增加；(e) 伪时间轨迹分析显示EC9为终末分化内皮细胞；(f-g) 糖酵解和氧化磷酸化相关基因在EC9表达显著升高；(h-i) “免疫应答激活”和“髓系白细胞激活”信号在MSCs+植入组显著下调；(j-k) “黏附分子”和“白细胞跨内皮迁移”信号在MSCs+植入组显著下调。

图4. MSCs减轻巨噬细胞介导的炎症和排斥反应： (a) 巨噬细胞亚群UMAP图（M1和M2）；(b-c) 血管新生相关基因在总巨噬细胞中表达升高；(d-e) M1和M2巨噬细胞差异表达基因火山图；(f) IL-10信号通路在MSCs+植入组M1巨噬细胞中显著上调；(g) M2巨噬细胞中多个炎症相关通路下调；(h) “同种异体移植排斥”通路在M2巨噬细胞中显著下调；(i) 同种异体移植排斥相关基因在MSCs+植入组M2巨噬细胞中均显著下调。

图5. MSCs联合仿生海绵体减轻内皮-间质转化（EndMT）： (a) T细胞亚群UMAP图（鉴定出6个亚型）；(b) CD4⁺T细胞比例在MSCs+植入组显著降低；(c) CD4⁺T细胞中“T细胞免疫应答激活”、“IL-6产生”和“趋化因子分泌”通路显著下调；(d) CD4⁺T细胞与各内皮亚群之间的TGF-β信号通讯在MSCs+植入组减弱；(e) EndMT相关TGF-β受体信号通路在总内皮细胞中显著下调；(f) EndMT和内皮细胞命运相关基因表达热图显示MSCs+植入组内皮标志物（CD31、CD34）上调、间质标志物下调；(g) CD31（红色）和α-SMA（绿色）免疫荧光显示MSCs+植入组共表达细胞数减少；(h-i) α-SMA和CD31在各内皮亚群中的表达变化（α-SMA下调，CD31上调）。

结论

本研究成功构建了具有海绵窦样结构的3D打印水凝胶仿生海绵体，接种MSCs后在猪海绵体缺损模型中实现了结构修复与功能恢复的双重目标，修复后雄性猪成功完成交配并产生后代（17头仔猪，接近正常组19头）。单细胞测序揭示MSCs通过三重机制发挥治疗作用：促进内皮细胞终末分化以重建功能性血管网络、通过减少CD4⁺T细胞分泌TGF-β抑制内皮-间质转化（EndMT）、以及重编程巨噬细胞免疫微环境（激活M1抗炎IL-10信号并下调M2促排斥通路），共同减轻炎症和移植物排斥反应。该工作深化了对MSCs治疗阴茎损伤ED的机制理解，为海绵体重建建立了与阴茎组织结构更适配的高效治疗策略。

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