尽管现代疗法显著改善了生存率，但多发性骨髓瘤（MM）仍无法治愈且具有生物学异质性，导致治疗反应和结果存在显著差异，因此有效的风险分层对于指导治疗强度、预测复发和判断预后至关重要。

高危MM由三个主要生物学决定因素驱动：(1) 分子和基因组异常，包括高危IgH易位、del(17p)、TP53突变、gain(1q)和高危基因表达特征；(2) 增殖能力增强，升高的浆细胞S期分数识别出一个生存率显著低于传统分期定义的亚组；(3) 髓外播散生物学，通过循环肿瘤细胞和软组织髓外疾病反映，两者均与骨髓独立性、克隆演化和不良预后相关。2024年IMS/IMWG框架将这些生物标志物的基因组方面与某些临床因素整合到一个更精确定义的疾病中。作为基线分类的补充，使用可测量残留病灶（MRD）的动态风险分层在整个治疗过程中可提供实时预后细化。未来的进展将依赖于全面的分子谱分析和人工智能驱动的数据整合，以实现基于个体化疾病生物学的精准指导治疗。

《Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy》近日发表综述，审视了当前驱动高危MM的生物学决定因素及其对强化治疗、新型治疗药物选择以及分层临床试验入组的影响。

背景

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，其特征为骨髓内异常克隆性浆细胞增殖，破坏正常造血功能并促进骨质溶解。它们大多还分泌过量的单克隆蛋白，无论是完整的免疫球蛋白（即M蛋白或尖峰）和/或轻链片段。它们最终导致终末器官损害，可通过出现以下任何一种情况在临床上表现出来：溶骨性病变、贫血、肾功能损害和高钙血症。MM的全球负担持续增长，估计2022年有近188,000例新发病例和超过121000例死亡。在美国，MM约占所有新发癌症诊断的1%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤。

尽管包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体和自体干细胞移植（ASCT）在内的治疗进展改善了总生存期，但MM对许多患者来说仍然无法治愈，且具有生物学异质性，其特点为缓解和复发的循环，这种生物学异质性转化为MM患者临床结局的显著变异性。因此在MM中，准确的风险分层对于根据个体MM患者的疾病生物学定制治疗策略至关重要。当前的风险分层框架试图中，标危M患者预期会遵循早期持续治疗反应和更长疾病控制期的模式；而高危患者通常对标准疗法反应良好，但随后会出现早期耐药性，由于频繁复发导致需要频繁更换疗法，耗尽现有疗法并导致早期死亡。

MM中的风险分层至关重要，因为它使临床医生能够调整治疗强度、评估ASCT等干预措施的时机，并对治疗结果设定现实期望，尤其是对于那些对标准疗法长期反应较差的高危患者。此外，随着疗法不断变化，MM患者的临床结果得到改善，风险分层标准也需要不断演变以保持临床意义。

早期的分期框架，如国际分期系统（ISS），主要依赖于血清生化标志物，如血清β2-微球蛋白和血清白蛋白水平。虽然该模型提供了有价值的预后信息，但它未能捕捉到MM生物学异质性的全貌，因为它没有考虑与高危疾病相关的关键细胞遗传学异常。修订后的国际分期系统（R-ISS）和R-ISS的第二次迭代（称为R2-ISS）通过纳入不良细胞遗传学异常的影响，对ISS进行了改进。然而在过去十年中，通过使用抗CD38单克隆抗体、下一代蛋白酶体抑制剂以及四联诱导方案，MM的治疗格局再次发生巨大变化，这些进展改善了所有风险组的结果，有效地使某些先前定义的高危特征在临床上影响较小。因此，治疗方案的这种演变导致需要另一个更新的风险分层系统，该系统应认可双打击和三打击疾病的概念——定义为多种不良细胞遗传学异常的共同出现。这种对更新的、生物学信息丰富的、全球标准化的高危MM定义的需求，促成了最新的2025年IMS/IMWG框架的制定，用于基因组学定义的高危疾病。

本综述将在最新的2024年IMS/IMWG框架背景下，整合分子、增殖和髓外疾病的决定因素。从ISS到R-ISS、R2-ISS，再到现在的IMS/IMWG共识高危定义，这一迭代完善反映了对肿瘤负荷、细胞遗传学风险和治疗时代特异性预后变量的逐步整合。这一转变突显了该领域将其分期模型转向更具生物学驱动的风险分层方法，以适应现有的治疗方式。

本综述将探讨目前对高危疾病生物学的理解，及其在确定最佳诱导疗法和未来临床试验设计中的临床实践意义。

与临床结果相关的疾病生物学相关因素

与疾病生物学相关的因素与MM的结果密切相关，可分为1) 分子和基因组异常，2) 增殖能力，3) 髓外疾病生物学。

分子和基因组异常

细胞遗传学异常构成了MM生物学分类的基石。早期的遗传事件，通常在前驱疾病 MGUS阶段出现，包括奇数染色体三体和涉及14q32位点免疫球蛋白重链基因与其它染色体上几个不同伙伴基因（如11号染色体上的CCND1，即t(11;14)；或14号染色体上的FGFR3/MMSET，即t(4;14)）之一的IgH易位。这些易位，如t(11;14)、t(4;14)、t(6;14)、t(14;20)和t(14;16)，失调关键癌基因（如CCND1、FGFR3/MMSET、MAF），驱动克隆性浆细胞增殖。这些IgH易位事件通常是相互排斥的，并界定了具有不同生物学行为和初始治疗反应的不同基因组亚型。在t(4;14)中，已发现NSD2断点位置影响预后，基因内的“晚期破坏”事件与较差的生存率相关。最后，在1-3%具有MAF易位（如t(14;16)和t(14;20)）的MM患者中，观察到它们富集了APOBEC突变特征，并常与其他继发性高危细胞遗传学（如1q21+和del(17p)）同时发生。

继发性细胞遗传学改变包括1q的获得或扩增、1p的缺失、del(17p)、del(13q)和MYC重排，在后期出现，与疾病进展、治疗耐药和更差的结果相关。包含TP53基因的17p缺失或17号染色体单体已知会导致不良后果，TP53突变或失活亦然。类似地，主要由CDKN2C缺失驱动的1p32双等位基因缺失也 confer 显著不良的预后。1q21+患者的结果是异质的，受大规模基因组事件（如染色体碎裂）或同时发生的高危细胞遗传学异常以及1q拷贝数增加的程度（如4个或更多拷贝，即扩增）的影响。

基因表达谱（GEP）已成为MM风险分层的强大工具，提供比传统方法（如FISH或ISS/R-ISS）更高的预后精度。像GEP70（UAMS-70）和EMC-92（SKY92）这样的特征评估参与细胞周期控制、凋亡和肿瘤-微环境相互作用的基因表达，有效识别高危患者——包括那些被常规细胞遗传学忽略的患者。EMC-92对无进展生存期和总生存期具有优越的预测准确性。然而靶向GEP panel可能会错过通过全转录组或单细胞RNA测序可检测到的新兴生物标志物。二代测序的出现已经识别出额外的预后生物标志物，如NRAS、KRAS、BRAF突变，结构畸变如染色体碎裂，以及MYC激活。

增殖能力

S期代表细胞周期的合成阶段，此时发生DNA复制——这是细胞增殖的一个指标。在MM中，克隆性浆细胞处于S期的比例反映了肿瘤生长动力学，因此更高的S期比例可识别出具有更具侵袭性生物学行为的浆细胞。历史上，在梅奥诊所进行的浆细胞标记指数（PCLI）测量增殖，但这是 labor- intensive 的基于玻片的方法。最近，一种基于流式细胞术的浆细胞增殖（PCPRO）检测方法已被开发出来，该方法简单、可扩展，并使用DAPI染色和免疫表型分析（CD19、CD38、CD45、CD138、胞质κ和λ）量化处于G0/G1和G2/M峰之间DNA含量的克隆性浆细胞比例。在一项近期研究中，在823例新诊断的MM患者中，16%在诊断时S期≥2%。这些患者的结果显著较差，中位PFS为1.4年对比S期<2%患者的2.9年（HR 1.6，p<0.0001），中位OS为3.9年对比9.2年（HR 2.2，p<0.0001）。此外，即使在根据R2-ISS风险、年龄、肾功能和治疗策略进行调整后，S期≥2%仍然是较差PFS（HR 1.56，p=0.001）和OS（HR 2.0，p<0.0001）的独立预测因子。最重要的是，升高的S期为既定风险系统提供了补充和附加的预后价值，使得那些同时具有S期≥2%和高危细胞遗传学的患者结果最差（中位OS 3.1年），并且三分之二S期升高的患者未被R2-ISS或IMS模型归类为高危，识别出一个先前未被识别的“功能性高危”亚组。

髓外疾病生物学

循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞（CTC）是从骨髓表达进入外周血的克隆性浆细胞。最初通过外周血涂片形态学检测，但灵敏度不高且特异性不强。然而现在主要通过多参数流式细胞术进行评估，提供了疾病播散和侵袭性的灵敏且定量的测量。CTC具有独特的生物学特征——包括粘附分子和整合素分子表达减少——促进了其独立于骨髓微环境的能力并实现系统性播散。CTC富集于具有高危细胞遗传学特征（包括TP53失活、1q获得以及t(11;14)）的患者中。即使非常低的CTC水平（≥0.01–0.07%）也与新诊断MM中较差的无进展生存期和总生存期相关，且独立于细胞遗传学风险或ISS分期。

原发性浆细胞白血病（pPCL）是最具侵袭性的浆细胞疾病，历史上定义为外周血中≥20%的循环浆细胞或≥2×10⁹/L的浆细胞。现代定义现在根据形态学上≥5%的循环浆细胞来分类pPCL。然而最近的基于流式细胞术的研究揭示，CTC≥2%的患者表现出与pPCL难以区分的结果——中位总生存期约为14-15个月，因此CTC可充当MM和pPCL之间的连续标志物。CTC在2-20%之间的患者，虽然不符合pPCL严格的形态学定义，但共享相似的转录组特征、不良的临床结果和对治疗的反应减弱。这种重叠支持重新定义pPCL，并相应地为“PCL样”MM量身定制疗法。即使在考虑R-ISS和R2-ISS分期时，诊断时CTC水平升高也与较差的无进展生存期和总生存期独立相关。

髓外病变（EMD）

EMD定义为骨髓外的骨髓瘤浸润，无论是作为软组织浆细胞瘤还是内脏受累，且与不良预后相关，尤其是在复发时。其检测依赖于先进的影像学，如PET-CT或MRI，因为传统的骨骼检查常无法识别这些病变。EMD常与循环肿瘤细胞（CTC）同时发生，反映了一种以骨髓独立性、免疫逃逸和增强的克隆播散为特征的侵袭性生物学表型。EMD显示出独特且基因组复杂的生物学特征，其特征在于近乎普遍的MAPK信号通路激活（94%的病例存在NRAS、KRAS和BRAF突变）。与配对的骨髓样本相比，EMD肿瘤显示出更高的肿瘤突变负荷，富集1q gain/扩增、双等位基因MAX和CDKN2C改变，以及频繁的染色质重塑（ARID1A、KMT2C/D、EP300）和细胞粘附/迁移（ROBO1、ROBO2、FAT1）相关基因突变。这些突变通常是克隆性的，并暗示了进化选择出了能够从骨髓中进展并进行软组织浸润的、MAPK驱动的、骨髓独立的亚克隆。因此，EMD生物学反映了晚期MM的进化，具有广泛的基因组不稳定性和粘附信号缺失，定义了一种高度增殖、遗传不稳定且对常规疗法耐药的肿瘤。

2025年IMS/IMWG对“高危”的定义

随着新型疗法的出现，某些高危特征已被克服，因此有必要重新调整目前（而非十年前）对高危疾病的定义。一个新近被识别的高危亚组（双打击和三打击骨髓瘤）定义为积累了两个或更多高危细胞遗传学异常，包括del(17p)、t(4;14)、gain(1q)和TP53突变；这些患者表现出显著较差的无进展生存期和总生存期，以及早期髓外复发的风险增加。将双打击和三打击状态纳入修订后的分期系统（如R2-ISS和RW-ISS）可增强风险分层，并支持实施精准指导的治疗策略。因此，国际骨髓瘤学会（IMS）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）最近于2025年为MM引入了一个修订的风险分层框架。该模型通过存在del(17p)、TP53突变或1p32双等位基因缺失作为独立的高危特征来定义高危MM。升高的β2-微球蛋白（>5.5 mg/L）伴正常血清肌酐（<1.2 mg/dL）也被认为是一个不良的独立预后因素。此外，具有两个或更多中危病变（包括1q21 gain/扩增、t(4;14)、t(14;16)或单等位基因del(1p32)）的患者被归类为高危，但这些异常本身不作为独立的单项异常。使用这个新架构，大约20%的新诊断患者属于高危类别。建议采用IMS/IMWG 2025框架，以确保标准化、可重复的风险评估，并促进高危MM的协调临床试验设计。在梅奥诊所制定的mSMART指南（www.msmart.org）除了前述的其他高危疾病生物学决定因素（如高增殖能力和髓外疾病生物学）外，还纳入了这些IMS/IMWG高危标准，使其成为新诊断MM最全面的生物学风险分层工具（BOX 1）。

目前，这种风险分层可用于指导管理每个阶段的临床决策。对于被归类为高危的新诊断MM患者，优选使用四联方案的强化诱导治疗，与三联或二联等较低强度的疗法相比，四联方案已证明能带来更优的血液学反应深度和持续时间。自体干细胞移植仍然是所有符合条件的患者的关键巩固策略，但对高危患者更是如此。在维持治疗期间，延长或持续治疗——特别是使用包含任意两种不同类别药物（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或抗CD38单克隆抗体）的双联疗法——对于预防早期复发和克服克隆进化至关重要。此外，高危分类应积极指导临床试验入组，因为这些患者代表了最可能从新型药物（包括T细胞衔接器和CAR-T细胞疗法）中受益的人群。因此，将风险分类与治疗策略相结合，对于将生物学见解转化为改善的患者结果至关重要。

动态风险分层

MM风险分层从静态的、基于诊断的模型发展到结合了治疗反应和随时间疾病演变的动态框架。动态风险评估，特别是通过可测量残留病灶（MRD）监测，可提供实时的预后洞察。MM中的MRD是指低于常规检测阈值存在的恶性浆细胞，使用高灵敏度技术（如二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS），通常与PET/CT结合用于评估髓外疾病）进行评估。IMWG已标准化MRD评估，验证了灵敏度高达10^-6的NGF和NGS检测方法，但样本质量和可重复性仍然是挑战。

达到深度缓解，特别是MRD阴性，是多发性骨髓瘤中的一个强预后因素——甚至在预测价值上超过了细胞遗传学风险。在一项针对三项不同研究（适合移植MM的GEM2000和GEM2005MENOS65研究，以及老年MM患者的GEM2010MASA65临床试验）的汇总分析中，达到灵敏度为10^-6的MRD阴性的患者，无论是否存在高危细胞遗传学异常，进展风险都极低，表明深度的分子学缓解可能减轻不良基因组特征的影响。此外，持续的MRD阴性进一步降低复发风险，而MRD重现多可预测临床复发。MRD追踪还可以检测与治疗耐药相关的克隆进化。然而来自MASTER试验的数据显示，具有≥2个高危FISH异常的患者，尽管最初达到MRD阴性，但在治疗停止后更可能出现MRD重现或进展，从而强调了动态风险评估的重要性，它增强了预后判断并指导临床决策，但应作为诊断时基线风险分层的补充，而非替代。

未来方向

MM风险分层的未来在于对疾病生物学和患者特异性特征更深入、更精细的理解。全面的分子谱分析（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观遗传学）有望取代基于静态细胞遗传学的风险模型。高通量测序和单细胞技术可能识别驱动突变、亚克隆进化和肿瘤异质性，从而更好地预测结果和治疗反应。将这些工具整合到常规临床实践中需要标准化、降低成本以及跨中心的合作努力。人工智能（AI）和机器学习（ML）也通过实现多维数据整合正在革新MM研究。在大型患者队列上训练的预测算法将很快个性化治疗方案，并帮助将新疗法分配给最可能受益的患者。新兴技术（包括单细胞多组学、空间蛋白质组学和循环肿瘤DNA（ctDNA）分析）有望通过捕获克隆异质性、空间肿瘤-微环境相互作用以及超越当前检测平台的低水平系统性播散，进一步细化风险分层。

结论

用于识别高危MM的工具应在常规临床实践中积极应用。2025年IMS/IMWG框架提供了标准化、可重复的高危MM定义。此外，通过FISH或二代测序进行的细胞遗传学分析、S期分数量化、通过多参数流式细胞术进行的循环肿瘤细胞评估，以及用于检测髓外疾病的先进影像学，共同提供了远超传统分期的高危疾病的全面生物学图景。这种严格的生物学特征可以直接影响治疗决策，而不仅仅是作为预后判断的练习。

以下实用建议适用于当前的临床实践：

• l 使用2025年IMS/IMWG风险分层标准对所有新诊断的MM患者进行分类，因为这些患者预后不良，需要最强化治疗方案。

• l 将风险评估扩展到基因组学之外，常规纳入S期分数、循环肿瘤细胞定量以及基于影像学的髓外疾病评估，因为这些识别出了常被标准分期系统遗漏的生物学高危人群。

• l 除了诊断时的基线风险分层外，在整个病程中进行动态风险评估可以增强预后判断并有助于临床决策。

参考文献

Blood Lymphat Cancer . 2026 Apr 27:16:586948. doi: 10.2147/BLCTT.S586948.