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【综述】

阿片类药物通过与中枢神经系统中的阿片受体结合，发挥镇痛作用。阿片类药物凭借其强效的镇痛作用，广泛应用于围手术期以减少疼痛、维护循环稳定，并降低应激反应。然而，近年来随着阿片类药物使用的增加以及对其认识的加深，阿片类药物相关并发症也受到广泛的关注。既往研究表明，围手术期阿片类药物的使用可能与术后呼吸抑制、恶心和呕吐、术后谵妄、免疫抑制、肠梗阻、痛觉过敏和术后慢性疼痛等不良反应有关。这些不良反应不仅影响患者术后快速康复，还延长患者住院时间，增加经济负担，同时也违背了舒适化医疗的宗旨。为解决上述问题，研究者们在多模式镇痛的基础上提出无阿片类药物麻醉（opioid‑free anesthesia, OFA），并受到越来越多的关注。

1 OFA麻醉的方法与技术

随着对阿片类药物相关不良反应和滥用问题的关注增加，多模式镇痛的治疗策略被用来减少阿片类药物的使用并逐渐成为主流，其旨在通过使用两种及以上的镇痛药物或技术，取得良好镇痛效果的同时减少单一镇痛药物的用量和不良反应的发生。为减少阿片类药物的使用和阿片类药物相关并发症，在多模式镇痛的基础上又提出了OFA的概念。

OFA旨在通过联合使用非阿片类药物或技术来替代阿片类药物，实现有效的镇痛和麻醉，减少阿片类药物使用及其相关不良反应，提高患者术后恢复质量，减少住院时间和医疗支出。目前OFA主要依赖非阿片类镇痛药物，如α2受体激动剂、N‑甲基‑D‑天冬氨酸（N‑methyl‑D‑aspartic acid, NMDA）受体拮抗剂、钠通道阻滞剂及非甾体抗炎药联合区域麻醉技术（椎管内麻醉、局部神经阻滞）实现术中麻醉和术后镇痛。

α2受体激动剂［如右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）等药物］由于同时具有镇静、镇痛、催眠、抗焦虑等作用，已成为多模式联合镇痛中的重要组成部分。Dex对α2肾上腺素能受体具有高度选择性（α2∶α1≈1 600∶1）且分布半衰期短（t1/2α≈6 min），已作为OFA方案的核心镇静药物。Dex通过选择性激动脑干蓝斑核突触前α2受体，抑制去甲肾上腺素释放，降低中枢交感神经张力，从而产生剂量依赖性镇静、抗焦虑及协同镇痛效应；与传统γ‑氨基丁酸能药物不同，Dex对呼吸中枢的抑制极小，可维持自主呼吸并保留气道保护性反射。尤为重要的是，Dex可诱导一种独特的“可唤醒镇静”状态：在持续输注维持期间，患者虽处于深镇静水平，但受到语言或机械刺激时可迅速清醒且可逆地恢复语言交流与指令配合能力；刺激消失后重新进入平稳镇静。该现象与Dex对丘脑‑皮质及皮质‑边缘系统可逆性功能抑制有关，避免了传统镇静药物常见的意识波动及术后认知功能障碍，为围手术期精准镇静提供了新的药理学基础。同时，Dex在临床上还可用于预防术后谵妄。Su等在一项老年患者非心脏手术术后谵妄的随机对照试验中发现，与安慰剂对照组相比，Dex组患者的术后谵妄发生率显著降低。

NMDA受体拮抗剂氯胺酮及其S‑对映体艾司氯胺酮通过非竞争性阻断NMDA受体‑通道复合物，抑制谷氨酸能兴奋性传递，从而产生强效镇痛、抗痛觉过敏及快速抗抑郁效应。与消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力提高约2倍（Ki值降低50%），且药代动力学显著优化：系统清除率增加20%~30%，终末半衰期缩短至2.5~3.0 h，血药浓度下降更迅速，致精神症状等不良反应发生率降低。除中枢作用外，艾司氯胺酮可直接松弛支气管平滑肌，缓解支气管痉挛，且在治疗剂量范围内不抑制呼吸中枢，亦不削弱咽喉保护性反射，因而兼具良好的气道安全性。其麻醉‑镇痛效应主要源于对NMDA受体的非竞争性拮抗，进而减少谷氨酸释放并抑制突触可塑性；其活性代谢产物去甲氯胺酮仍保留约1/3母体药物的镇痛活性，可能是术后持续镇痛的重要机制。Singh等在重度抑郁症患者中开展的一项随机、双盲、对照试验显示，单次静脉输注艾司氯胺酮0.2 mg/kg或0.4 mg/kg后，2 h内即可产生快速且显著的抗抑郁效应（蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁评定量表评分下降≥50%），提示其在围手术期情绪管理中的潜在应用价值。

钠离子通道阻滞剂（如利多卡因）在医疗实践中常用作抗心律失常药和局部麻醉药使用。其多靶点作用机制不仅涉及钠通道与NMDA受体的调控，还可对炎症介质释放与神经元敏化通路进行抑制，从而有效降低围手术期阿片类药物需求，同时降低术后痛觉过敏及慢性疼痛的发生率。既往研究发现，静脉注射利多卡因可减少镇痛药物消耗，促进肠道功能早期恢复，缩短住院时间，减少术后持续疼痛。一项Meta分析报道，在成年结直肠手术患者围手术期静脉应用利多卡因，与安慰剂相比，长时间（术后静脉输注≥24 h）利多卡因输注可降低术后12 h及48 h的疼痛评分，并缩短住院时间和术后首次排便时间。

非甾体抗炎药（如布洛芬、对乙酰氨基酚等）通过抑制环氧化酶阻断前列腺素的合成，从而发挥镇痛、抗炎作用，常被用来预防性镇痛以及缓解轻、中度的术后疼痛，可减少围手术期阿片类药物的使用。

OFA以区域麻醉为核心，通过椎管内麻醉、外周神经阻滞或切口浸润等方式，联合静脉辅助药实现多模式镇痛。局部麻醉药（利多卡因、罗哌卡因）阻断外周痛觉传入，降低中枢敏化；同时抑制交感神经兴奋，减少应激反应。该策略可显著减少甚至完全避免围手术期阿片类药物的使用，为OFA提供了可靠的神经解剖学及药理学基础。

目前，OFA的适应证及禁忌证尚无国际共识，但循证证据和专家共识均指出，该策略最适用于预计发生阿片相关不良事件的高危人群。优先推荐用于术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting, PONV）和阿片类药物诱导通气障碍风险增加的患者。其适应证涵盖重度肥胖（体重指数>40 kg/m²）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、减肥手术、有剧烈疼痛史、阿片耐受、痛觉过敏、肿瘤手术、腹腔镜手术，以及慢性疼痛、阿片成瘾或长期用药的患者。此外，OFA也适用于伴有呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺疾病）、高龄或心血管疾病等更易发生阿片相关不良事件的患者。禁忌证需基于拟用药物组分逐一评估：已知对任何组分过敏，α2肾上腺素能受体激动剂禁用于重度窦性心动过缓、二度及以上房室传导阻滞、心源性休克，艾司氯胺酮禁用于未控制的精神分裂症、严重肝肾功能不全（Child‑Pugh C或估算肾小球滤过率<30 ml·min⁻¹·1.73 m⁻²）及未控制的高血压［收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］。临床实践中需结合患者基础状况、合并用药及手术创伤程度，制定个体化OFA方案。

2 OFA的临床研究现状

鉴于阿片类药物与PONV、呼吸抑制、痛觉过敏等并发症的明确相关性，OFA已逐步成为围手术期医学关注的热点。Ziemann‑Gimmel等最早将OFA应用于PONV高风险的减重手术，方案以Dex、艾司氯胺酮及对乙酰氨基酚为基础。结果显示，在已行标准化PONV预防的前提下，OFA组PONV发生率及严重程度显著低于传统阿片组，同时术后疼痛评分降低、补救阿片用量减少。随后，Wang等在甲状腺/甲状旁腺手术中应用Dex‑艾司氯胺酮‑利多卡因OFA方案，术后48 h PONV发生率仅为5%，显著低于阿片组的24%，且低血压与拔管后低氧血症发生率亦明显下降。任心仪等在腹腔镜胆囊切除术中的研究进一步验证了上述结果。

除并发症外，研究者更关注OFA对术后恢复质量的影响。15项恢复质量量表（Quality of Recovery‑15, QoR‑15）评分以心理情感、疼痛感知及躯体功能为核心维度，具有良好的信效度，已被公认为评估早期康复的标准化工具。Léger等将OFA用于预计手术时间>90 min且需术后静脉吗啡自控镇痛的大手术患者，OFA组患者术后24 h QoR‑15评分显著优于对照组，优势持续至术后48 h；然而，术后3个月两组患者慢性疼痛及QoR‑15评分差异无统计学意义。需要指出的是，OFA并非无风险。Beloeil等在非心脏手术中发现，Dex主导的OFA方案虽减少了阿片类药物用量及PONV，却伴随更高的心动过缓、低氧血症发生率，拔管时间与麻醉后监测治疗室停留时间亦显著延长。

上述研究初步证实了OFA在减少术后阿片类药物相关并发症方面的潜力。为系统、清晰地展示大样本量随机对照试验在OFA临床应用与结果评估方面的关键证据，本文将近几年的5项研究汇总于表1。

OFA通过多模式镇痛策略减少或避免围手术期阿片类药物使用。现有证据表明，在门诊、妇科及腹腔镜等中低创伤手术中，OFA可降低阿片类药物相关并发症（PONV、呼吸抑制、痛觉过敏）发生率，改善术后疼痛管理并提升早期恢复质量。然而，阿片类药物镇痛效能确切、作用时间长，仍是大创伤、长时间手术及急性爆发痛不可替代的“底线”药物；最新加速康复外科指南亦主张“阿片最小化”而非“零阿片”来实现镇痛，提示临床策略应由“全或无”转向基于药代动力学/药效动力学的精准滴定。OFA作为多模式镇痛的极端形式，可促使重新评估阿片类药物滥用风险及不良反应，但其本身并非“零风险”。

综上，现有证据表明，OFA可在多种手术类型中降低阿片类药物相关早期不良反应并改善短期恢复质量，但潜在的血流动力学与呼吸抑制风险不容忽视。亟需大样本、多中心随机对照试验与机制研究，系统验证OFA的安全性、远期疗效及适用边界，明确适应证与禁忌证。

3 OFA的潜在缺陷或局限性

尽管OFA可降低阿片类药物相关不良反应，其推广仍存在诸多局限。相较于阿片类药物，多数非阿片类镇痛药治疗窗窄、存在“天花板效应”，且镇痛效应受细胞色素P450酶基因多态性、痛觉敏感性和合并疾病影响，个体间差异显著，导致镇痛强度难以精准预测。此外，目前在OFA的适应证与禁忌证、标准化药物配伍方案、剂量梯度以及区域阻滞联合策略等尚无统一标准，亟需以药代动力学/药效动力学模型为基础的个体化方案。

OFA依赖多药‑多技术联用以实现充分镇痛，但联合策略并非均具净收益；部分辅助药反而叠加不良反应或引入新风险。OFA有关研究发现，使用Dex的患者发生心动过缓和低血压的风险更高，并延长术后苏醒和麻醉后监测治疗室停留时间；艾司氯胺酮可诱发部分患者出现噩梦、术后烦躁等精神症状以及增加呼吸道腺体分泌；利多卡因在血浆浓度超过5 mg/L时可能会出现头昏、眩晕、耳鸣、恶心、呕吐等局部麻醉药中毒的症状；镁剂可导致术中心动过缓和低血压，且可增强神经肌肉阻滞致肌松残余和延迟苏醒。因此，OFA方案必须基于药代动力学/药效动力学与患者基础状况，精准权衡镇痛获益与潜在风险，实行个体化给药及严密监测。

目前，OFA尚缺乏可实时量化伤害性刺激的可靠监测手段。已报道的手术体积描记指数、皮肤电导及心率变异性等参数均因特异度低、算法复杂而未被临床广泛采纳。既往研究多聚焦于术后疼痛评估，术中伤害性感受的客观记录几近空缺，限制了对OFA镇痛效能的动态验证。建立高特异度、高敏感度的伤害性刺激监测技术，将为OFA提供实时、量化的镇痛反馈，进而优化药物配伍与剂量调控。

4 未来研究方向与发展趋势

OFA的最终目标是在维持与阿片类药物等效镇痛的前提下，最大限度减少呼吸抑制、PONV及痛觉过敏等不良事件，并实现加速康复。然而，当前策略仍面临三大瓶颈。① 药效学瓶颈：非阿片类药物普遍存在“天花板效应”，且缺乏统一的配伍与剂量标准。② 证据缺口：高质量随机对照试验主要集中于低‑中等创伤手术，对长时间、高侵袭性手术或伴多重合并症患者，其镇痛效能和远期获益尚待验证。③ 监测空白：尚无特异、敏感的术中伤害性刺激监测工具，难以实时判定镇痛充分性。

未来研究需围绕以下方向展开。① 高级别循证研究：开展多中心、大样本、分层随机对照试验，纳入不同手术创伤等级及合并症谱，评价OFA对急性疼痛、慢性疼痛、肿瘤免疫及长期生活质量的影响。② 精准给药模型：整合药代动力学/药效动力学、药物基因组学（细胞色素P450 2D6、儿茶酚O‑甲基转移酶、μ阿片受体基因等）及实时生理大数据，构建个体化剂量预测算法，明确各非阿片药物的安全窗与最优配伍。③ 术中伤害性监测：研发基于脑‑交感‑内分泌多模态信号（如皮质高频振荡、瞳孔扩张反射、皮肤交感神经电位）的实时量化系统，实现镇痛深度的闭环调控。④ 风险‑获益评估体系：建立覆盖围手术期全程的不良事件登记平台，动态更新OFA适应证、禁忌证及预警阈值，推动由“经验模式”向“数据驱动”的精准麻醉转变。通过上述多维度的基础与临床协同研究，OFA将由“多模式镇痛的一种极端形式”演进为循证充分、可个体化实施的精准麻醉策略。

国际麻醉学与复苏杂志,2026,47(4):354-358.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20250517‑00185