慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人白血病中最常见的类型，靶向治疗（如BCL-2抑制剂和BTK抑制剂）已显著改善了CLL患者的生存率，但耐药性和不耐受仍是挑战。利沙托克拉（Lisaftoclax，APG-2575）是一种新型、口服、高选择性 BCL-2 抑制剂，已在国内获批用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

基于前期研究证实BCL2抑制剂与BTK抑制剂具有协同作用，后续开展了一项全球1b/2 期研究，评估了利沙托克拉单药联合与利妥昔单抗或阿可替尼治疗复发或难治性 CLL/SLL 患者的安全性、疗效和药代动力学，以及在一组初治 CLL/SLL 患者中利沙托克拉联合阿可替尼的疗效。近日发表于《Med》(IF=11.8)。

研究设计

研究设计：这是一项全球多中心、开放标签的1b/2期临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT04215809）。

剂量递增方案：患者接受5-7天的剂量递增（目标剂量400-800 mg），随后进入维持剂量治疗。

联合治疗：

• 队列A：利沙托克拉联合利妥昔单抗（6个28天周期）。

• 队列B：利沙托克拉联合阿可替尼（持续给药）。

主要终点：安全性/耐受性（1b/2期）和疗效（2期）。

次要终点：药代动力学特性。

研究结果

患者特征：

共纳入176名患者，其中154名为复发/难治性CLL，22名为初治CLL。

中位年龄为63岁，男性占比67%。

高危分子特征（如17p缺失或TP53突变）患者占比30%。

中位既往治疗线数为 2。

安全性：

3级或4级血液学毒性：中性粒细胞减少（30.1%）、贫血（13.1%）和血小板减少（8.5%）。

治疗相关不良事件（TEAEs）：包括中性粒细胞减少症（38.1%）、腹泻或贫血（29.0%）、COVID-19感染（35.8%）等。

肿瘤溶解综合征（TLS）：5名患者（2.8%）发生TLS（2 例临床症状和 3 例实验室指标），均为高危患者，未导致治疗终止。

疗效：

总缓解率（ORR）：

•  利沙托克拉单药治疗：67.4%（29/43）。

• 利沙托克拉联合利妥昔单抗：84.6%（33/39）。

• 利沙托克拉联合阿可替尼：97.7%（85/87）。

高危患者亚组分析：

各个高危亚组ORR相似。

TP53异常患者ORR为90.0%。

既往接受过维奈克拉治疗的患者ORR为92.9%，即使在维奈克拉耐药患者中也可达 64.3%。维奈克拉耐药患者（共 9 例）的3 个月无进展生存率（PFS）为 88.9%，18 个月时仍保持 88.9%。

大多数患者在治疗开始后8-12周内观察到缓解。

药代动力学：

利沙托克拉口服后吸收迅速，达峰时间（Tmax）为4-6小时，半衰期约 4.6 小时。

与利妥昔单抗或阿可尼联合使用时，未观察到显著的药物相互作用。

总结

利沙托克拉单药或联合利妥昔单抗/阿可替尼治疗CLL患者具有良好的耐受性和初步疗效。

5-7天的剂量递增方案安全可行，显著降低了TLS风险。

联合治疗方案在复发/难治性CLL患者（包括既往接受过BCL-2抑制剂或BTK抑制剂治疗的患者）中显示出较高缓解率。

无显著药物相互作用，支持其作为持续治疗的潜力。

总体而言，利沙托克拉的短时间剂量递增方案（5-7天）相较于维奈克拉的5周剂量递增方案更具优势，可减少医疗资源占用并提高患者便利性。其联合治疗方案为高危CLL患者提供了新的治疗选择。

参考文献

Davids MS, Chanan-Khan A, Ailawadhi S, Ivanov V, Usenko G, Nogaieva L, Kryachock I, Muzhychuk I, Perekhrestenko T, Kyselova O, Myasnikov A, Lukavetskyy L, Uspenskaya O, Marlton P, Proydakov A, Borisenkova E, Winter A, Siddiqi T, Lysa T, Bakirov B, Gabrail N, Ganju V, Konstantinova T, Samoilova O, Karpenko O, Osipov I, Mudenda B, Fu T, Chen Z, Liang Z, Mekala DJ, Li M, Glass L, Ahmad M, De A, Shah V, Wang H, Winkler RE, Yang D, Zhai Y. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Lisaftoclax (APG-2575)-based therapy in patients with chronic lymphocytic leukemia: Phase 1b/2 study. Med. 2025 Oct 17:100885. doi: 10.1016/j.medj.2025.100885. Epub ahead of print. PMID: 41109219.

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