机体需要对应激反应作出适应性变化以适应环境威胁，维持生存。蓝斑（LC）是大脑去甲肾上腺素/去甲肾上腺素（NE）的主要来源，在启动应激反应中发挥关键作用。蓝斑过度活跃（其特征是高持续性放电），可能导致对感知到的威胁产生适应不良反应，从而引发病理性焦虑。通过光遗传学刺激蓝斑NE神经元可产生焦虑样行为，抑制该群神经元可改善应激引起的焦虑。神经肽Y（NPY）系统具有抑制蓝斑NE神经元活性的功能：外源性NPY可减少蓝斑NE神经元自发放电。尽管NPY及其受体存在于蓝斑区域，但内源性NPY调控蓝斑NE神经元的功能研究较少。

2025年７月２３日乌得勒支大学Frank J. Meye团队在Science Advances杂志发表文章揭示蓝斑周围NPY神经元通过其受体Npy1r 抑制蓝斑NE神经元活性发挥抗焦虑作用。

1 内源性NPY通过Npy1r抑制蓝斑NE神经元活动

研究人员利用NPY-cre工具小鼠和Ai14报告小鼠进行杂交发现NPY阳性神经元主要位于NE神经元胞体附近，定义为蓝斑周围NPY神经元（peri-LC-NPY神经元）。病毒示踪实验发现蓝斑NE神经元接受peri-LC-NPY神经元的局部投射，电生理实验发现激活peri-LC-NPY神经元并不引起蓝斑NE神经元抑制性突触后电流或兴奋性突触后电流的变化，即peri-LC-NPY神经元不与蓝斑NE神经元形成谷氨酸能或GABA能突触连接。

原位杂交实验发现蓝斑NE神经元表达Npy1r 和 Npy2受体。离体脑片实验发现外源性30 nM NPY可降低蓝斑NE神经元放电活动，可被Npy1r拮抗剂所阻断，而高浓度300 nM NPY可显著增加蓝斑NE神经元放电活动，可被Npy2r拮抗剂所阻断，表明NPY可双向调控蓝斑NE神经元活动。利用NPY荧光探针发现激活peri-LC-NPY神经元可促进NPY的释放，蓝斑NE神经元动作电位发放减少，表明内源性NPY抑制蓝斑NE神经元活动。进一步实验发现使用谷氨酸能或GABA能受体拮抗剂并不会阻断NPY对蓝斑NE神经元的抑制作用。Npy1r拮抗剂，而不是Npy2r拮抗剂，可显著阻断NPY对蓝斑NE神经元的抑制作用，这些结果表明内源性NPY通过Npy1r抑制蓝斑NE神经元活动。

图1、内源性NPY通过Npy1r抑制蓝斑NE神经元活动

2 peri-LC-NPY神经元双向调控焦虑样行为

慢性激活peri-LC-NPY神经元在十字高架实验中开放臂的停留时间增多，即存在抗焦虑作用，蓝斑区域注射Npy1r拮抗剂可阻断上述作用。在新奇抑制摄食试验中慢性激活peri-LC-NPY神经元减少开始摄取食物的潜伏时间，食物摄入增多，抑制peri-LC-NPY神经元并不影响开始摄取食物的潜伏时间，但减少摄入量，表明peri-LC-NPY神经元双向调控焦虑样行为。

图2、peri-LC-NPY神经元双向调控焦虑样行为

3 激活peri-LC-NPY神经元改善应激诱发的焦虑样行为

重复足底电击可增加小鼠蓝斑NE神经元放电活动，十字高架实验中开放臂的停留时间减少，引起焦虑样行为。免疫荧光实验发现重复足底电击后小鼠peri-LC-NPY神经元激活的数量增多，电生理实验发现peri-LC-NPY神经元放电频率显著增加。光纤钙成像记录系统观察到重复足底电击后小鼠蓝斑区域NPY释放增多。化学激活peri-LC-NPY神经元可改善焦虑样行为。

图3、应激后peri-LC-NPY神经元放电频率显著增加

总结：

本文详细的揭示了蓝斑周围NPY神经元调控NE神经元活动的分子机制，并进一步发现NPY神经元通过其受体Npy1r 抑制蓝斑NE神经元活性发挥抗焦虑作用。

参考文献

Riga et al., Sci. Adv. 11, eadq0011 (2025)，Neuropeptide Y neurons surrounding the locus coeruleus inhibit noradrenergic system activity to reduce anxiety

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