糖尿病足溃疡是严重的糖尿病并发症，血管生成障碍是其愈合困难的主要原因之一。研究发现，半乳糖凝集素-3 (Galectin-3, Gal-3)在糖尿病患者血清中升高。然而，Gal-3在糖尿病创面愈合中的具体作用及机制仍不清楚。

2025年8月7日，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡教授、中山大学附属第一医院李梓伦教授、东北师范大学生命科学院周义发教授及明尼苏达大学生物学院Kevin H. Mayo教授合作，在Nature Communications杂志上在线发表题为“Galectin-3-integrin α5β1 phase separation disrupted by advanced glycation end-products impairs diabetic wound healing in rodents”的研究论文。该论文揭示了Gal-3通过与其受体整合素α5β1结合，形成液–液相分离，激活下游FAK信号通路，促进血管生成及创面愈合；在糖尿病状态下，糖基化终末产物(AGEs)与Gal-3结合，抑制其与整合素α5β1的相互作用，从而抑制血管生成；Gal-3与胰岛素联用，可协同增加血管生成。该研究为局部应用Gal-3治疗糖尿病足的血管生成障碍提供了新的理论依据。 

研究团队基于人皮肤蛋白组数据发现，12种凝集素中仅有Gal-1、Gal-3、Gal-7、Gal-8、Gal-9在皮肤中可被检测到，其中Gal-3是表达量最高的蛋白。然而，在糖尿病患者皮肤中，免疫组织化学显示Gal-3在血管中的表达下降近50%，STZ诱导的糖尿病大鼠模型同样显著下降。进一步研究表明，在多种糖尿病啮齿动物伤口模型中，局部过表达Gal-3腺病毒，可显著提升伤口愈合速度，同时表皮与肉芽组织增厚，I型胶原比例明显上升，血管密度显著增加。此外，Gal-3抑制剂GB1103后，伤口愈合明显被抑制，表皮变薄、I型胶原和血管生成均减少，进一步凸显Gal-3的关键功能(图1)。从机制上看，通过体内外研究揭示Gal-3通过与整合素α5β1结合，激活下游FAK信号，促进血管生成，从而促进糖尿病伤口愈合(图2-3)。 

图1. Galectin-3在体内促进血管生成与糖尿病创面愈合 

图2. Gal-3通过结合整合素α5β1并增强其活化，从而促进血管新生 

图3. 阻断整合素α5β1–FAK通路，会抑制Gal3的促糖尿病伤口愈合作用

为了进一步揭示Gal-3如何调控整合素α5β1，研究团队在细胞中外源加入Gal-3后发现其不会增强整合素β1蛋白和mRNA水平，但通过免疫荧光实验发现，Gal-3可以使整合素α5β1在细胞膜上形成聚集体，并且这些聚集体在激光漂白后在一定的时间恢复荧光，提示其具有高度流动性的相分离特性。这一过程依赖于两者之间的糖基结合，从而激活下游FAK磷酸化信号，显著增强内皮细胞的迁移和管化能力，最终促进体外血管生成。该机制明确了Gal-3如何通过与整合素α5β1相互作用，并借助LLPS强化信号传导来发挥促血管生成功能，是糖尿病血管并发症修复机制的重要分子基础(图4)。 

图4. Gal-3通过与整合素α5β1结合形成液-液相分离，从而促进体外血管生成

研究团队在体外模拟糖尿病微环境时发现：糖基化终末产物(AGEs)能够显著破坏Gal-3与整合素α5β1在细胞膜上形成的液–液相分离，使内皮细胞的成管能力和整合素β₁-FAK的磷酸化水平均显著下降，揭示AGEs可竞争性抑制Gal-3与整合素α5β1结合，从而削弱其促血管生成作用；然而，在STZ诱导的糖尿病大鼠皮肤伤口模型中，局部应用含AGEs抑制剂吡多西胺的水凝胶，不仅将创面AGEs水平降低约70%，还显著恢复了Gal-3-integrin α5β1信号及血管密度，显著加速伤口愈合。这一结果表明，糖尿病高AGEs状态通过阻断Gal-3-整合素α5β1相互作用，抑制其血管生成，而针对AGEs的局部干预可重新激活这一通路，为糖尿病血管并发症治疗提供了新靶点和策略(图5)。 

图5. AGEs 通过竞争性抑制 Gal-3与整合素 α5β1的结合，从而抑制Gal-3介导的血管生成

胰岛素作为糖尿病的常规治疗药物并尝试用于糖尿病足溃疡(DFUs)的治疗，已被证实能够显著降低体内AGEs的水平。此外，在高脂饮食加STZ诱导的糖尿病大鼠实验中，胰岛素治疗亦能加速皮肤伤口的愈合。为探究Gal-3与胰岛素是否可协同促进糖尿病创口的修复，研究团队在糖尿病大鼠的皮肤伤口边缘与局部应用重组Gal-3与胰岛素，局部联合使用Gal-3与胰岛素于糖尿病动物创面，发现联合使用显著降低创面AGEs含量，增强整合素α5β1-FAK信号通路活性，提升Ⅰ型胶原沉积、血管密度与肉芽组织厚度，从而加速伤口愈合。为使Gal-3能够缓释，研究团队开发了无毒热敏型水凝胶负载Gal-3蛋白，将其分别用于糖尿病大鼠与db/db糖尿病鼠皮肤伤口，发现其促血管生成、胶原沉积效果与临床敷料Comfeel^®相当；联合用药与水凝胶递送策略协同调控创面微环境，为糖尿病血管病变相关创面(如糖尿病足溃疡)提供了全新的局部治疗思路与潜在临床方案。 

图6. 负载Gal-3的水凝胶在体内可有效促进糖尿病皮肤创面愈合

综上所述，该研究发现半乳糖凝集素Gal-3可通过与其功能性受体整合素 α5β1在细胞膜上形成液–液相分离(LLPS)，从而激活该受体并促进血管生成。以上发现展示了Gal-3的治疗潜力及其与胰岛素联合、基于水凝胶的局部递送方案在糖尿病微血管损伤创面修复中的可行性。 

图7. Gal-3调节血管生成和糖尿病创口愈合

中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡教授、中山大学附属第一医院李梓伦教授、东北师范大学生命科学院周义发教授联合明尼苏达大学生物学院Kevin H. Mayo教授为本文的共同通讯作者。中山大学张中玉博后、赵正德博后、黄秀仪博后、周丽芳硕士、蒋欣硕士为本文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62320-w

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