多能干细胞衍生的胰岛（PSC胰岛）移植含有功能性胰岛素分泌β细胞，是恢复糖尿病血糖控制的有前景的细胞疗法。然而，PSC胰岛中完整内分泌成分的概括仍然具有挑战性，它们对抗危险低血糖的能力，对体内代谢安全至关重要，尚未得到探索。

2025年8月8日，北京大学邓宏魁团队在Cell Stem Cell在线发表题为“Reconstruction of endocrine subtype-complete human pluripotent stem cell-derived islets with capacity for hypoglycemia protection in vivo”的研究论文，该研究首次报告了利用人多能干细胞成功分化构建了内分泌细胞类型完备的胰岛。

研究人员通过结合非β和β细胞，报告了由所有5种（α、β、δ、ε和γ）内分泌亚型组成的PSC胰岛的重建（重建的PSC胰岛）。在糖尿病小鼠模型中逆转高血糖后，这些胰岛对低血糖表现出强有力的保护作用，只有3%的测量值低于54mg/dL，而非重建对照组为59%。值得注意的是，低血糖钳夹试验表明，重建的PSC胰岛受体恢复了以前有缺陷的反调节反应。这些发现建立了一种控制PSC胰岛亚型相对丰度的策略，为校准移植后血糖稳态和明确的降血糖保护提供了基础。

血糖稳态是能量代谢和生存的稳态基础，由血糖波动的激素反应调节。激素反应由胰岛产生，胰岛由五种内分泌细胞类型组成：α、β、δ、ε和γ细胞，它们协调维持血糖稳态。自主血糖调节不足，如1型糖尿病（T1D），会导致血糖水平波动、慢性高血糖和急性低血糖。虽然外源性胰岛素可以挽救生命，但大多数T1D患者无法使用这种传统疗法实现目标血糖管理。相比之下，胰岛移植的细胞替代具有恢复内源性胰岛素分泌的能力，实现生理血糖控制，是治疗该疾病的实用方法。

由于PSC的自我更新和分化能力，多能干细胞衍生的胰岛（PSC胰岛）有可能成为胰岛移植的替代来源。在过去的二十年里，已有研究在体外将PSC分化为功能性β细胞方面取得了重大进展。最早的努力集中在使用胚胎PSC进行分化，产生具有葡萄糖反应性的胰岛素分泌细胞，后来扩展到体细胞产生的诱导性PSC。持续优化的方案在2014年之前产生了能够逆转小鼠高血糖症的β细胞，随后的改进增强了β细胞功能。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

胰岛同时具有降低血糖和升高血糖的能力，以维持血糖稳态。β细胞（占人类胰岛质量的50%-75%）介导的血糖降低仅构成胰岛功能的一个方面，同样重要的是非β细胞的平衡作用（25%-50%的α、5%-10%的δ、ε和γ细胞，具有个体间差异），其中α细胞主要产生反调节反应（CRR），这是对低血糖发展的生理防御。低血糖经常影响糖尿病患者，并构成血糖管理的主要恐惧和障碍。症状发作发生在>80%的T1D患者中，而严重病例（患病率为20%-45%）的死亡率增加了3.4倍。这些挑战源于长期胰岛素治疗加上T1D患者胰高血糖素（GCG）分泌紊乱和CRR缺乏。因此，预防危及生命的低血糖的能力已被证明是胰岛移植的重要临床益处，无论外源性胰岛素独立性如何。因此，在T1D的PSC胰岛移植中，双向血糖调节的概括是一项至关重要的研究。

为了研究这些问题，研究人员报告了使用不同的分化策略在体外稳健生成非β细胞。通过结合非β细胞的再聚集，重建了具有五种内分泌亚型的hCiPSC胰岛，并将其移植到T1D小鼠体内，以评估内分泌成分对葡萄糖稳态和低血糖保护的影响。该研究提出了一种在功能上概括双向血糖调节的真实胰岛的策略，并证明通过优化PSC胰岛中的内分泌细胞组成可以增强降血糖保护。这一进展为干细胞来源胰岛的临床转化提供了进一步的安全保障，有助于加速糖尿病细胞治疗的临床应用进程。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00263-2

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