肿瘤起始细胞（TICs）作为一类具有干细胞特性的细胞亚群，在消化系统肿瘤的发生、发展和治疗抵抗中扮演着关键角色。这类细胞不仅能够自我更新和分化，还能通过多种机制逃避免疫系统的监视，从而导致肿瘤的异质性、复发和转移。近年来，随着免疫治疗的兴起，针对TICs的免疫调节策略成为提高治疗效果的新方向。本文系统综述了TICs在结直肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌等消化系统肿瘤中的特征、免疫逃逸机制以及靶向治疗策略，并探讨了当前面临的挑战和未来研究方向。

消化系统肿瘤因其高复发率和治疗抵抗性，一直是临床治疗的难点。TICs的存在被认为是导致这些问题的核心因素之一。这些细胞通过维持干细胞特性，促进肿瘤异质性，并对传统化疗和放疗表现出显著的抵抗能力。此外，TICs能够通过改变肿瘤微环境（TME）和下调免疫原性逃避免疫系统的攻击。例如，TICs通过分泌CXCL12等趋化因子招募髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），形成免疫抑制性微环境，从而抑制T细胞的活性。此外，TICs还通过下调MHC I类分子表达和上调PD-L1等免疫检查点分子，进一步逃避免疫监视。这些机制不仅限制了当前免疫治疗的效果，也为开发新的靶向策略提供了方向。

在研究方法上，本文通过整合大量临床前和临床研究数据，详细分析了TICs的生物学特性及其与免疫系统的相互作用。实验证据表明，TICs在多种消化系统肿瘤中高表达特定的表面标志物（如CD44、CD133和EpCAM），这些标志物不仅用于鉴定TICs，还成为免疫治疗的潜在靶点。此外，通过单细胞测序和空间转录组学技术，研究者能够更精确地解析TICs的免疫微环境特征，为开发个性化治疗策略提供依据。例如，在肝癌中，TICs通过IL-34促进TAMs的M2型极化，从而抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。这些发现为联合靶向TICs和免疫检查点的治疗策略奠定了理论基础。

表1 胃肠道肿瘤中已鉴定的干细胞标志物及其功能

研究结果显示，靶向TICs的免疫治疗策略主要包括抑制TICs特异性通路、分化疗法和增强免疫识别。在信号通路方面，STAT3、Wnt/β-catenin和Notch等通路的异常激活与TICs的干性维持密切相关。通过小分子抑制剂（如STAT3抑制剂Napabucasin）干预这些通路，可显著降低TICs的存活率和肿瘤形成能力。分化疗法则通过诱导TICs向终末分化或凋亡方向转变，减少其干细胞特性。例如，在结肠癌中，靶向PTPRK-RSPO3融合蛋白的抗体能够有效促进TICs分化。此外，基于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的免疫疗法在靶向TICs表面标志物（如Claudin18.2）方面显示出显著的临床潜力。一项针对胃癌的II期临床试验表明，Claudin18.2靶向CAR-T治疗的客观缓解率达到57.1%，中位生存期为8.8个月。

图1 肿瘤起始细胞（TICs）调控免疫抑制微环境的机制

然而，当前研究仍面临诸多挑战。肿瘤异质性和TICs的免疫逃逸机制复杂性是主要障碍之一。例如，TICs在不同患者或同一肿瘤的不同区域可能表现出显著的遗传和表型差异，这使得单一靶向策略难以全面覆盖。此外，免疫抑制性微环境的存在限制了CAR-T细胞等免疫疗法的浸润和活性。临床转化方面，尽管多项靶向TICs的临床试验（如针对EpCAM的CAR-T疗法）已开展，但成功率仍较低，部分原因在于缺乏可靠的生物标志物和精准的患者分层方法。

未来研究应聚焦于多组学技术和人工智能的整合应用，以更全面地解析TICs的分子特征和微环境互作。例如，通过单细胞测序和空间转录组学技术，可以揭示TICs与免疫细胞之间的动态交流，从而发现新的治疗靶点。此外，开发联合治疗策略（如免疫检查点抑制剂与TICs靶向药物的组合）有望克服单药治疗的局限性。值得注意的是，环境因素（如持久性有机污染物）对TICs免疫逃逸的潜在影响也需进一步探索，这可能为预防和干预提供新思路。

总之，靶向TICs的免疫调节策略为消化系统肿瘤的治疗带来了新的希望。通过深入理解TICs的生物学特性和免疫逃逸机制，并结合多学科技术手段，未来有望开发出更高效、个性化的治疗方案，最终改善患者的生存预后。

原始出处：
Zhang Z-y, Zhang X-t, Xu C-h, Wang K-h and Huang F (2025) The immunomodulatory role of tumor-initiating cells in digestive system tumors: from mechanisms to therapy. Front. Immunol. 16:1621464. doi: 10.3389/fimmu.2025.1621464

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