神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于多个器官，其中约55%-70%位于胃肠胰系统（GEP）。近年来，NET的发病率显著上升，例如美国的发病率在过去40年间增长了六倍。根据世界卫生组织（WHO）2022年的分类标准，NETs可分为高分化神经内分泌肿瘤（G1、G2和G3）、低分化神经内分泌癌以及混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。肝转移是NETs最常见的转移形式，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）将其分为三类：单纯性肝转移（I型，占20%-25%）、复杂性肝转移（II型，占10%-15%）和弥漫性肝转移（III型，占60%-70%）。肝转移患者的预后较差，未经治疗的5年生存率仅为20%-40%，因此治疗策略的选择至关重要。

本研究通过系统检索PubMed、Embase和Cochrane数据库，筛选了截至2024年10月20日的相关文献，并遵循PRISMA标准进行数据提取和分析。研究聚焦于非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移（NF-GEP-NETLM）的治疗策略，包括手术、局部治疗、全身治疗以及多学科综合治疗（MDT）。研究团队通过严格的纳入和排除标准，最终筛选出高质量的文献进行综述，旨在为临床实践提供循证医学依据。

在手术治疗方面，研究显示对于G1/G2级别的I型肝转移患者，根治性切除术能够显著提高生存率，5年总生存率可达65%-70%。对于部分II型肝转移患者，手术仍然是主要治疗手段，且R0和R1切除术的生存结局相似。然而，G3级别（Ki-67>20%）肝转移患者的手术治疗仍存在争议。尽管ENETS指南不推荐手术，但欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）的指南认为，经过充分评估后，部分患者仍可能从手术中获益。此外，对于无法根治性切除的III型或部分II型肝转移患者，减瘤手术可以作为替代方案，但其生存获益显著低于根治性手术。肝移植是另一种治疗选择，适用于符合米兰标准（如无肝外转移、肿瘤分化良好、Ki-67<10%等）的患者，但其应用受限于器官短缺和术后高复发率。

图1 NETLM患者的治疗及适应症

局部治疗在NETLM的治疗中同样具有重要地位。消融术（如射频消融和微波消融）适用于小病灶或作为手术的辅助治疗，能够显著缓解症状并延长无进展生存期（PFS）。经导管动脉栓塞（TAE）和经导管动脉化疗栓塞（TACE）通过阻断肿瘤血供和局部给药，有效控制肿瘤生长，但其并发症（如栓塞后综合征）需引起重视。选择性内放射治疗（SIRT）是一种新兴的局部治疗手段，通过放射性微球（如钇-90）靶向作用于肿瘤，具有较低的栓塞后综合征发生率和较高的疾病控制率。然而，SIRT可能导致放射性肝损伤或肺炎，严重时甚至危及生命。

图2 研究筛选流程图

全身治疗方面，生长抑素类似物（SSAs，如奥曲肽和兰瑞肽）是治疗生长缓慢、Ki-67≤10%且生长抑素受体阳性的NET患者的首选药物，能够显著延长PFS。靶向药物如舒尼替尼、依维莫司、索凡替尼和卡博替尼通过抑制肿瘤血管生成或mTOR信号通路，有效控制肿瘤进展。其中，索凡替尼在两项中国主导的研究（SANET-ep和SANET-p）中表现出显著的生存获益。肽受体放射性核素治疗（PRRT）是一种基于生长抑素受体表达的靶向治疗，2018年获美国FDA批准用于进展性GEP-NETs。NETTER-1和NETTER-2研究证实，PRRT联合SSA能够显著延长患者的PFS，尤其是作为一线治疗时效果更佳。

图3 NETLM的推荐治疗方案

多学科综合治疗（MDT）是NETLM治疗的重要模式。研究表明，术前新辅助治疗（如CAPTEM方案或PRRT）能够缩小肿瘤体积，使部分初始不可切除的患者转化为可切除状态，从而提高手术成功率和生存率。此外，局部治疗与全身治疗的联合应用（如TAE联合SSA或靶向药物）也显示出协同增效的作用。然而，治疗策略的选择仍需根据患者的具体情况（如肿瘤分级、肝转移负荷、生长抑素受体表达等）进行个体化调整。

总之，NETLM的治疗策略多样且复杂，需根据患者病情选择手术、局部治疗、全身治疗或其组合。尽管手术是根治性治疗的首选，但术后高复发率和非手术治疗的发展为患者提供了更多选择。多学科协作和个体化治疗是改善患者预后的关键。未来研究应进一步探索联合治疗的优化方案、新型靶向药物的开发以及肝移植的适应症扩展，以期为NETLM患者带来更好的生存获益。

原始出处：
Xue J-s, Yang Y, Huang Z, Zhao H, Chen X and Cai J-q (2025) Management of liver metastases from non-functional gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review. Front Endocrinol. 16:1601185. doi: 10.3389/fendo.2025.1601185

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