癫痫是一种常见的神经系统疾病，其中发育性癫痫性脑病（DEE）和特发性全面性癫痫（IGE）是两种重要的类型。DEE是一种严重的癫痫形式，常伴有神经发育异常，而IGE则通常被认为是由遗传因素引起的。尽管已有研究发现多种基因与癫痫相关，但大多数患者的病因仍不清楚。CSMD1基因编码的CUB和Sushi多结构域蛋白1在神经系统发育中起重要作用，但其与人类癫痫的关联尚未明确。

广州医科大学的Weiping Liao教授团队联合北京大学人民医院的Jiong Qin教授团队在本刊发表了题为“CSMD1 as a causative gene of developmental and epileptic encephalopathy and generalized epilepsies”的研究论文。该研究通过全外显子测序技术，分析了173例IGE患者的基因变异情况，并通过匹配平台招募了更多病例，揭示了CSMD1基因变异与DEE和IGE的关联。

01 CSMD1基因变异的鉴定

研究团队在4例IGE患者中发现了4对CSMD1基因的复合杂合变异。此外，从匹配平台中识别出的5例DEE患者（表现为全面性发作）中也发现了CSMD1基因变异，其中包括2例新生变异和3例复合杂合变异（图1）。这些变异在正常人群中极为罕见，且与癫痫的严重程度相关。

图1 CSMD1变异病例的遗传数据及代表性脑电图

02 CSMD1变异的致病性分析

所有识别出的变异均位于CSMD1蛋白的功能域内，并通过生物信息学工具预测会改变氢键或降低蛋白稳定性。值得注意的是，与IGE相关的变异相比，DEE相关的变异更具破坏性，在蛋白结构中位置更接近，并且表现出更低的等位基因频率（MAF），表明等位基因频率与表型严重程度之间存在相关性（图2）。

图2 CSMD1变异的定位、氢键变化及等位基因频率（MAF）与表型相关性的示意图

03 CSMD1基因表达与表型的关联

研究团队分析了CSMD1基因在大脑中的时空表达模式，发现该基因在大脑中广泛表达，特别是在皮层。CSMD1的表达模式与患者的发病年龄和预后相关。例如，CSMD1在婴儿期表达较高，但在儿童早期下降，随后在晚期儿童期显著增加（图3）。这种表达模式可能解释了为什么一些患者在儿童晚期发病且需要长期抗癫痫药物治疗。

图3 CSMD1基因的时空表达

总之，CSMD1基因与DEE和IGE的发病密切相关，是这两种癫痫类型的新致病基因。CSMD1基因变异的致病性得到了变异频率、基因型-表型相关性以及基因表达模式的支持。这一发现不仅为癫痫的遗传学研究提供了新的视角，也为临床诊断和治疗提供了潜在的新靶点。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002708

引用这篇文章：

Zhang W, Luo S, Jiang M, et al. CSMD1 as a causative gene of developmental and epileptic encephalopathy and generalized epilepsies. Genes Dis. 2025;12(4):101473.

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