高尿酸（UA）是高等动物如人类和类人猿嘌呤代谢的最终产物，这是由于在进化过程中尿酸氧化酶（Uox）发生突变。这种突变导致了尿酸无法转化为尿囊素。由于UA具有一定的溶解度（约420 mM），人类肾脏可以通过排尿排出一定量的UA。另一方面，尿囊素比UA更易溶于水，因此可以更自由地通过肾脏排出。大量尿酸盐的积累会导致高尿酸血症（HU），这种疾病是一种常见的代谢疾病，特征是血液中UA水平升高。这种高水平的SUA会导致代谢功能异常，身体因此将UA转移到肌肉组织中储存。当身体不断摄入富含嘌呤的食物时，饱和的UA最终沉积到关节中，形成晶体并引发痛风性关节炎。除了痛风性关节炎外，高尿酸血症还是尿酸性肾结石、心血管疾病和肾脏疾病（尤其是高血压）的风险因素。

在本研究中，我们成功开发了一种稳定且持久的高尿酸血症小鼠模型，并通过使用mUox@iLAND的返祖策略进行治疗。我们展示了一种基于在肝细胞中内源性表达Uox的返祖策略，通过用一种称为iLAND的可电离脂质纳米粒子装载的mRNA（mUox）介导。mUox@iLAND能够在体外实现有效的转染和蛋白质表达。在两种雌性小鼠模型中，单次剂量的mUox@iLAND可以在几周内降低SUA水平，包括一种新的长期模型，这也得到了代谢组学分析的证实。结合在体内观察到的出色安全性，这种mRNA制剂展示了在高尿酸血症治疗和相关疾病预防方面的巨大潜力。

我们的研究结果表明，开发的高尿酸血症小鼠模型表现出高度稳定性，与传统使用的嘌呤摄入模型相比，能在几周内维持高尿酸水平。另一方面，单剂量的mUox@iLAND在两种小鼠模型中均能维持正常的尿酸水平。mUox@iLAND通过将尿酸降解为尿囊素，从而维持正常的尿酸水平，与对照组小鼠相比具有显著效果。

综上所述，本研究不仅开发了一种稳定且持久的高尿酸血症小鼠模型，还展示了一种通过返祖策略治疗高尿酸血症的有效方法。

原始出处：

Zhang M, Hussain A, Hu B, Yang H, Li C, Guo S, Han X, Li B, Dai Y, Cao Y, Chi H, Weng Y, Qin CF, Huang Y. Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA. Nat Commun. 2024 Jul 31;15(1):6463. doi: 10.1038/s41467-024-50752-9. PMID: 39085241.

Tags： Nat Commun：通过可电离脂质体 mRNA 治疗高尿酸血症的返祖策略