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抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPAs)对于类风湿关节炎(RA)具有很高的特异性,并长期被认为具有致病性。尽管有大量的体外证据支持这一说法,但关于ACPAs在动物关节炎模型中的促炎作用的研究报告却很少,且结果参差不齐。本研究旨在对一位RA患者的浆细胞样抗体库进行序列分析,并在功能上表征了编码的ACPA,探索其对关节炎的影响。
我们从RA患者的抗体库中表达ACPAs,并通过抗原阵列和酶联免疫吸附测定(ELISA)来表征其自抗原特异性。通过生物层干涉测量技术估计其结合亲和力。选定的ACPAs(n=9)在胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)小鼠模型中进行测试,以评估它们对关节炎炎症的影响。
结果显示,重组ACPAs主要与柠檬酸化自抗原(主要是组蛋白和纤维蛋白原)及柠檬酸化肽基精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)有较高亲和力(纳摩尔范围)结合。基于它们的主要柠檬酸化抗原特异性,ACPAs被分组进行体内测试。出乎意料的是,与同型对照抗体相比,重组ACPAs的注射显著减少了CAIA小鼠的爪厚度和关节炎严重程度(P≤0.001)。骨侵蚀、滑膜炎和软骨损伤也显著减少(P≤0.01)。所有测试的ACPAs都观察到了CAIA的改善,且与柠檬酸化PAD4和柠檬酸化纤维蛋白原的特异性无关。此外,当ACPAs在CAIA的早期阶段注射时,疾病改善更为显著,而在模型的后期阶段效果较少。
研究设计与主要结果
总之,研究表明,来自患者的重组ACPAs减轻了CAIA,它们的抗炎效果更多地表现为预防性而非治疗性。这项研究强调了ACPAs在关节炎中可能具有的保护作用,挑战了关于ACPAs仅具有致病性的传统观点,为理解ACPAs在RA发病机制中的复杂作用及潜在治疗应用提供了新的视角。
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