肝细胞癌(HCC)是一种常见的恶性肿瘤，大多数患者在诊断时已处于晚期，过去10年，靶向治疗和免疫治疗的出现显著提高了HCC患者的生存期，一线系统治疗选择包括多激酶抑制剂、化疗、免疫检查点抑制剂等，对于无法接受免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗的患者，多激酶抑制剂仍然是标准的一线治疗选择，仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，其单药治疗在一线治疗中已显示非劣效于索拉菲尼，并显著延长了无进展生存期，帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，已在美国获得加速批准用于HCC的二线治疗，因此，该研究旨在评估仑伐替尼和帕博利珠单抗联合一线治疗HCC的疗效和安全性，并与仑伐替尼加安慰剂进行对比。

方法

该研究是一项全球、多中心、双盲、随机、III期试验，纳入18岁及以上、未接受过系统性治疗的、无法手术的HCC患者，将患者按1:1的比例随机分配至仑伐替尼加帕博利珠单抗组或仑伐替尼加安慰剂组。仑伐替尼按体重调整剂量，帕博利珠单抗每3周静脉注射200mg，两组均治疗35周期或直至疾病进展。主要终点为总生存期和无进展生存期，次要终点为客观缓解率和疾病控制率。

人群和基线特征

该研究纳入患者为18岁及以上，ECOG PS：0或1，其中亚洲患者(不含日本)占31%，日本和西方国家占69%，男性占81%，女性占19%，共筛查了1309例患者，其中794例符合条件并随机分组，在仑伐替尼+帕博利珠单抗组，395例被随机分配，其中36例仍在接受治疗，207例因疾病进展而终止，65例因不良事件而终止，23例因患者撤回而终止，在仑伐替尼+安慰剂组，399例被随机分配，其中24例仍在接受治疗，261例因疾病进展而终止，50例因不良事件而终止，19例因患者撤回而终止，该研究人群和基线特征均衡，两组间无显著差异。

研究结果

总体生存期：仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位数为21.2个月，仑伐替尼+安慰剂组为19.0个月，两组生存曲线存在统计学差异，但未达到预设的显著性阈值。无进展生存期：仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位数为8.2个月，仑伐替尼+安慰剂组为8.1个月，两组生存曲线存在统计学差异，但未达到预设的显著性阈值。客观反应率：仑伐替尼+帕博利珠单抗组为26.1%，仑伐替尼+安慰剂组为17.5%，两组存在统计学差异。疾病控制率：仑伐替尼+帕博利珠单抗组为81.3%，仑伐替尼+安慰剂组为78.4%，两组存在统计学差异。

安全性分析

仑伐替尼+帕博利珠单抗组的不良事件发生率为96%，仑伐替尼+安慰剂组为96%，两组主要不良事件包括高血压、腹泻、低甲状腺功能等，严重不良事件：仑伐替尼+帕博利珠单抗组的发生率为25%，仑伐替尼+安慰剂组为16%，治疗相关死亡：仑伐替尼+帕博利珠单抗组有4例，仑伐替尼+安慰剂组有3例，剂量调整：仑伐替尼+帕博利珠单抗组有22%的患者剂量调整，仑伐替尼+安慰剂组为26%，治疗中断：仑伐替尼+帕博利珠单抗组有18%的患者治疗中断，仑伐替尼+安慰剂组为11%，免疫相关不良事件：多为1-2级，3-4级较少见，抗药物抗体：仑伐替尼+帕博利珠单抗组出现8例(3%)，对药物暴露无影响。

结论

仑伐替尼+帕博利珠单抗组未达到预设的总体生存期和无进展生存期显著性阈值，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的不良事件发生率较高，但两组死亡率无统计学差异，该研究未支持改变一线HCC的标准治疗，推荐继续开展仑伐替尼+帕博利珠单抗联合其他局部治疗，如肝动脉化疗栓塞术，仑伐替尼+帕博利珠单抗组显示出一定生存优势，可作为一线治疗的备选方案，该研究结果支持仑伐替尼作为一线单药治疗的疗效，并提供了新的基准数据。

原始出处

Llovet JM, et al. 2023. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 24:1399-1410.

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