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中枢神经系统多发性骨髓瘤（CNS-MM）是一种罕见但极具侵袭性的浆细胞疾病，预后极差，作为一种独特的临床实体，具有独特的诊断挑战和治疗耐药性。传统疗法历史上效果不佳，中位生存期仅为数月。现代诊断依赖于整合神经症状、先进的脑脊液流式细胞术和高分辨率影像学检查，但仍缺乏统一的诊断标准。在现代，结合放疗、可穿透血脑屏障的药物和免疫疗法的多模式策略扩大了治疗选择。双特异性抗体和 CAR-T 疗法显示出前所未有的 CNS 特异性缓解率，尽管数据仍然有限。

《Annals of Hematology》近日发表综述，首都医科大学附属北京朝阳医院教授等阐述了关于 CNS-MM 流行病学、危险因素、诊断和治疗的当前证据，重点介绍了新兴的免疫治疗方法及其持续存在的知识空白。

 

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于异常浆细胞的血液系统恶性肿瘤，典型表现为 CRAB 特征（血钙升高、肾功能损害、贫血、骨质病变）。虽然新型药物的出现显著改善了全身性生存率，但疾病复发仍是一个挑战。在复发/难治性 MM（RRMM）中，髓外病变（EMD）预示着疾病进入高度侵袭性阶段，特别是中枢神经系统受累（CNS-MM），历史上预后极差。

CNS-MM 极为罕见（约1%），分为原发性（诊断时即存在）和继发性（复发时发生）。诊断依赖于神经影像学和脑脊液（CSF）分析，但缺乏统一的缓解标准。血脑屏障（BBB）是主要障碍，限制了多种常规化疗的疗效，导致以月计的恶劣预后，然而治疗前景正在迅速演变。

目前的多模式策略将局部控制与 BBB 穿透剂和免疫治疗相结合。除了标准的新药 (NA)，双特异性抗体 (BsAbs) 和 CAR-T 治疗也提供了真正的延长缓解的潜力。尽管临床数据仍然受到罕见性的限制，但越来越多的证据正在定义一种新的管理标准。

本综述描述了现代流行病学、风险因素和诊断，并综合了这些不断发展的治疗选择的当前证据，特别强调了对临床决策至关重要的内容。

流行病学特征

最近的回顾性研究一致报告CNS-MM发病率低，约占所有MM患者的0.7%至1.2%。与一般MM人群（诊断中位年龄69岁）不同，CNS-MM患者往往更年轻，初始MM诊断的中位年龄约为58岁，且出现CNS疾病的中位年龄为62岁。最近研究中从MM诊断到CNS受累的中位时间为14.2至28个月。

CNS-MM分为原发性（诊断时即存在）或继发性（复发时出现）。原发性CNS-MM的比例在不同队列中有所差异。发病率是否因新药而生物学上出现上升，或仅仅反映了MM生存时间的改善，仍存在争议。

为了提供更详细的流行病学背景并突出研究间的异质性，表1总结了主要回顾性队列的数据。原发性CNS-MM的患病率显示出相当大的差异，法国队列中估计高达约20%，而中国研究中低至0%，这些差异可能反映了转诊偏倚和初始诊断时CNS评估程度的不同。重要的是，将骨硬膜多发性骨髓瘤（OD-DMM）患者无意中纳入CNS-MM队列可能会显著夸大原发性疾病的比例并高估生存结局。因此，区分真正的CNS-MM和OD-DMM是准确解读文献的先决条件。

CNS受累的危险因素

乳酸脱氢酶（LDH）和髓外病变（EMD）

血清LDH升高是CNS-MM的常见预测因子，但它主要反映侵袭性系统性EMD而非CNS特异性趋向性，且大多数引用的研究不区分这两种可能性。鉴于Katodritou等的研究中54%的CNS-MM患者合并EMD，LDH应被解读为系统性肿瘤负荷的标志物，其作为独立CNS危险因素的作用需要通过多变量分析验证。此外，其他部位同时存在EMD是主要危险因素，表明浆细胞克隆具有突破正常组织屏障并侵入CNS等豁免部位的系统倾向。

单克隆免疫球蛋白同型

CNS-MM中M蛋白同型分布与一般MM相似（主要为IgG，其次为IgA）。虽然早期数据提示特定同型（如IgD）与CNS侵袭性相关，但较大的现代队列未证实这些为稳健的独立危险因素，因此单独同型不足以进行预后判断。

恶性浆细胞免疫表型

脑脊液流式细胞术侧重于识别侵袭的免疫表型特征。CD56（NCAM）缺失是与增强迁移能力和CNS趋向性相关的最常引用的标志物，但存在异质性。CD28和CD20的表达仍在研究中，但在最近的研究中显示出较不一致的相关性。

细胞遗传学异常

CNS-MM由高危细胞遗传学驱动，最常见的异常包括IgH易位、1q获得/扩增、del(17p)/TP53缺失和MYC异常。新兴证据已将特定突变（如CIC突变）与获得性耐药和CNS受累联系起来。

临床特征与诊断

临床表现

CNS-MM表现高度异质且非特异性，常类似其他神经系统疾病，如转移或感染。症状因解剖部位而异（表2）。

影像学发现

在现代实践中，CNS-MM影像学上分为实质内（实体浆细胞瘤）或软脑膜（弥漫浸润）。软脑膜病发病率范围为50%至66%，而实质内病变占30%至40%。既往综述提示两者分布相等。磁共振（MR）在检测实质内肿块和软脑膜强化方面具有优越的软组织对比度。¹⁸F-FDG PET/CT对检测合并EMD和评估CNS病变的代谢活性具有高敏感性，对分期和治疗反应评估至关重要。计算机断层扫描（CT）主要用于检测骨受累或MR禁忌时，但对软组织浸润的效用有限。

重要的是，不同的CNS受累解剖模式与不同的预后和治疗意义相关。软脑膜病通常代表更侵袭性的弥漫性过程，预示最差的预后。相比之下，局灶性实质内或骨硬膜病变（特别是边界清晰且可接受局部放疗的）可能在放疗后实现更持久的局部控制并可能改善生存结局。Manzar等报告，接受确定性放疗的局灶性CNS-MM患者获得更持久的CNS缓解，支持这一观点。

实验室发现

脑脊液游离轻链（FLC）检测是一种有价值的微创辅助检查，CSF中升高的κ/λ比值可提示克隆性浆细胞增殖。该检测在快速流式细胞术不可用的临床环境中特别有用，比常规CSF蛋白检测提供更高的诊断价值。

诊断与分期

诊断标准与挑战

CNS-MM国际上尚无统一的诊断标准，其诊断主要依赖于三个方面的综合评估：（1）提示CNS受累的神经系统症状/体征；（2）实质内浆细胞瘤或弥漫浸润的影像学证据；（3）通过流式细胞术（CD38+CD138+伴κ/λ限制性）对CSF恶性浆细胞的确认（图1）。首要原则是坚持疾病定义，同时考虑治疗意义。

关键挑战包括：模仿感染或转移的非特异性症状；具有假阴性（尤其软脑膜病）的多样化影像学表现；CSF敏感性欠佳（单次腰穿或局灶性病变的假阴性）；缺乏标准化，影响跨研究可比性；深部或弥漫性病变的组织获取困难。

关于CSF常规检测：虽然CSF压力升高和M蛋白常被观察到，但其诊断特异性低。压力升高有多种病因，CSF M蛋白可在无CNS受累的MM中存在。因此，明确的CSF诊断需要直接检测恶性浆细胞；常规检测主要用于提示专业检查。

关键的是，骨性/硬膜基底的MM（OD-DMM）在生物学和预后上与真正的CNS-MM截然不同。 OD-DMM患者的中位总生存期（OS）约为25个月，而真正的CNS-MM为12个月，应将其归类为独立亚型。一些队列中OD-DMM的比例较高，提示历史上存在认识不足。鉴于解剖、生物学和预后的巨大差异，现代诊断流程必须明确区分OD-DMM与CNS-MM。

诊断方式

CT、MR和PET/CT可发挥互补作用。MR是CNS病变的首选方式，擅长检测实质内和早期软组织异常。CT更好地显示骨破坏（与OD-DMM相关），并在MR禁忌时作为替代。¹⁸F-FDG PET/CT对EMD具有高敏感性，可同步评估系统性疾病负荷。

CSF分析是CNS-MM诊断的基石。常规细胞学具有高特异性但敏感性有限，而流式细胞术通过检测CD38+CD138+克隆性浆细胞伴κ/λ限制性，可提供优越的敏感性。但假阴性率仍然是一个重大挑战，主要由于CSF样本中细胞数低、斑片状软脑膜受累或样本处理延迟。

鉴于单一检测的局限性，强烈建议采用多模式诊断方法。 CSF流式细胞术结果应与神经影像学发现整合。例如，典型的MR发现可能支持诊断，即使流式细胞术为阴性；相反，单独的流式细胞术阳性即可诊断CNS-MM，无论影像学如何。

M蛋白检测仅提供辅助线索，而细胞遗传学检测（FISH、SNP芯片）可提供必要的预后信息。FLC检测虽然作为诊断辅助很有前景，但需要进一步验证。通过手术活检的组织病理学确认具有高特异性，但常受限于病变可及性。

除了这些已确立的方法外，现代分子诊断也在成为有前景的前沿。在原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）中，基于二代测序（NGS）的CSF循环肿瘤DNA（ctDNA）检测已成为诊断、基因分型和微小残留病（MRD）监测的日益重要工具。相比之下，目前尚无标准化的基于NGS的CSF检测用于CNS-MM。然而，鉴于MM的特征是可由现代基因组panel检测的复发性突变，CSF ctDNA分析对无创诊断和监测具有重大理论前景。

传统分期系统的局限性

标准MM分期系统（Durie-Salmon、ISS、修订ISS和R2-ISS）在CNS-MM中效用有限。回顾性研究表明CNS-MM和MM队列之间的ISS/R-ISS分布无显著差异，且这些系统无法在CNS-MM人群中分层OS。虽然过去的研究报告了更高比例的D-S III期患者（反映肿瘤负荷），但验证仍然欠佳。

这些系统失效的原因包括：（1）它们未捕捉CNS-MM的独特生物学（BBB穿透、CNS微环境定植）；（2）CNS受累本身是压倒传统指数判别能力的主导不良因素；（3）未整合CNS特异性参数。因此，迫切需要整合CNS特异性变量、分子标志物和系统性疾病状态的新型预后模型。

治疗与预后

CNS-MM治疗面临以极端侵袭性和BBB隔离为特征的重大挑战。由于罕见性，缺乏前瞻性试验；当前实践依赖于旨在通过多模式整合最大化CNS控制的回顾性数据。治疗选择基于病变特征、患者因素和疾病时机进行个体化。关键治疗方式包括放疗（RT）、鞘内化疗（IT）、干细胞移植、BBB穿透性新药和CAR-T治疗（图2）。尽管总体结局仍不佳，但多模式联合和早期检测仍可改善OS。

原发性和继发性CNS-MM之间存在显著的预后差异，原发性病例显示出更优的生存。多中心数据显示原发性CNS-MM的中位OS为48.5个月，而继发性疾病为2.7个月（1年生存率：66.67% vs. 6.76%）。Chen等验证了原发性病例更长的无进展生存期（PFS）和OS，其他中心报告的中位OS为7.4个月，仍显著优于继发性疾病（p<0.01）。值得注意的是，原发性病例的患病率可能在历史上被低估。

传统治疗与干细胞移植

放疗（RT）是局灶性病变的关键局部控制方式，尽管不同研究中的生存影响各异，但与延长OS相关。Manzar等报告，在45例接受CNS导向RT的CNS-MM患者中，68.9%接受全脑全脊髓照射（CSI）或全脑RT（中位20Gy/10次），可评估患者中CR率为66.7%。局灶性脑病与显著改善的总生存期相关。然而该研究未提供全脑RT长期耐受性的数据，也未直接比较全脑RT与局灶RT。此外，该研究未评估神经认知毒性，且53%的患者无法评估，突显即使接受RT预后仍然很差。对于引起占位效应的大病变，早期手术切除联合RT至关重要。

鞘内（IT）化疗可将药物直接递送至CSF，方案通常包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、甲泼尼龙或噻替哌。但关于OS改善的回顾性数据结果不一。

干细胞移植（SCT）在适合移植的患者中可提供显著生存获益。研究表明自体SCT（ASCT）的OS更优（19.2 vs. 2.1个月）且PFS更长，尽管结局存在异质性。ASCT和异基因SCT均与延长OS相关。然而移植的广泛应用仍受限于体能状态、毒性担忧和高度可变的复发时间（2个月至11年）。

在MM中，标准高剂量预处理方案为美法仑200mg/m²。对于接受ASCT的CNS-MM患者，美法仑可穿过BBB（CSF与血浆比约10-20%）。目前尚无针对CNS-MM的移植预处理方案修改进行系统探索。病例报告和小系列描述了在SCT前加用鞘内化疗、放疗或具有更高CNS穿透性的药物，但这些方法仍然较少，未在更大规模试验中验证。迫切需要评估CNS穿透性预处理方案的前瞻性研究。

新药（NA）

下一代药物卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、塞利尼索和达雷妥尤单抗自问世以来显著延长了CNS-MM的生存期。多模式策略优化了结局：NA或全身治疗联合RT的组合比单药治疗产生更优的OS。然而在排除OD-DMM患者后，一项研究发现真正的CNS-MM中NA与传统药物之间的OS/PFS无统计学差异，尽管NA显示出PFS趋势。BBB穿透性是疗效的关键决定因素。

蛋白酶体抑制剂（PI）

传统PI硼替佐米表现出差的BBB穿透性和有限的CNS疗效，尽管偶尔在特殊条件下有反应病例；此外高神经毒性率可能掩盖CNS复发症状。下一代PI（卡非佐米和marizomib）则显示出改善的BBB穿透性。marizomib是首个证明可有效穿过BBB并达到治疗性CNS浓度的PI，病例报告记录了显著的神经功能改善、CSF浆细胞增多清除和软脑膜影像学缓解，尽管大规模数据缺乏。

免疫调节剂（IMiD）

在IMiDs中，泊马度胺显示出BBB穿透性。基于泊马度胺的联合方案（如PCD、PD）在CNS-MM中表现出活性，尤其在合并髓外病变（EMD）或肾功能损害的病例中。它们达到31%的缓解率，并作为有效的CAR-T桥接治疗。基于来那度胺和沙利度胺的方案也显示出显著疗效。然而关于IMiD对生存影响的争议仍然存在。

单克隆抗体

达雷妥尤单抗（抗CD38）的病例报告提示BBB穿透性（通过CD38标志物消失证明），与泊马度胺联合使用时有效。

艾沙妥昔单抗（抗CD38）联合泊马度胺/地塞米松（IsaPD）在挽救治疗中实现了显著缓解和神经功能改善。

Elotuzumab（抗SLAMF7）作为单药治疗无效，但可能与PIs/IMiD协同。

双特异性抗体

双特异性抗体显示出突破性潜力。初始病例报告和单中心研究表明，埃纳妥单抗和特立妥珠单抗在重度经治RRMM 中诱导了深度缓解，包括PET/CT确认的CR和软脑膜退缩。一项8例患者的研究确认了临床获益，神经功能改善；所有细胞因子释放综合征（CRS）事件为1-2级，无高级别毒性发生，一例患者维持CR达1年，突显了有利的毒性特征。

更大规模的研究巩固了这些发现。一项24例CNS-MM患者的汇总分析显示，靶向BCMA或GPRC5D的双特异性抗体实现了67%的全身总缓解率和58%的CNS特异性缓解率（37% CR），缓解持久。虽然感染率（67%）值得关注，但CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）主要为低级别，无严重病例，显示出可管理的毒性。

关于双特异性抗体最佳应用的一个关键见解来自Mersi等的研究，该研究比较了在活动性CNS疾病中直接使用与在先期CNS导向治疗后作为巩固治疗。当直接用于活动性疾病时，中位总生存期仅为4.8个月。相比之下，当初始化疗或鞘内治疗后作为巩固使用时，中位CNS无进展生存期延长至13.4个月。表明这些药物最好用作巩固治疗，而非未控制CNS疾病的一线治疗。值得注意的是，双特异性抗体也可作为后续CAR-T治疗的有效桥接，一项研究报告序贯治疗后长期PFS超过22个月。

总之，双特异性抗体显示出强大的CNS抗肿瘤活性和可管理的毒性。它们在巩固和桥接功能中的成功利用，为这一历史上具有挑战性的疾病建立了有前景的模式。

CAR-T治疗

CAR-T作为RRMM的前沿治疗，在CNS-MM中显示出重大潜力。回顾性研究和病例报告显示出高CNS缓解率（100%）、显著的CR率和可控的ICANS风险（≤3级）。一项IMS 2025回顾性研究发现，CAR-T将中位生存期延长至5.30个月，而传统治疗为2.53个月，无严重毒性。最新数据显示80%（8/10）的患者维持CNS缓解，疗效与接受idecabtagene vicleucel（ide-cel）的匹配非CNS-MM队列相当。然而因统计学差异不显著以及有限的患者数量，无法得出明确的等效结论，需要更大规模的研究。

短缓解持续时间是主要局限性，中位PFS范围为6.3个月至10.5个月。复发可能发生在CNS内或CNS外。优化桥接治疗（如泊马度胺）至关重要。局限性包括高成本、可及性受限、靶点阴性克隆和长期安全性担忧。

总结

CNS-MM治疗的一个主要障碍在于缺乏标准化的诊断和治疗框架，这一缺陷损害了临床实践和科学严谨性。

诊断和缓解评估的标准化

当前诊断依赖于临床、影像学和CSF发现的异质性、机构特异性组合，这种缺乏可比性导致了很多关键问题，特别是将OD-DMM误分类为CNS-MM。鉴于OD-DMM显著更优的OS（约25 vs. 12个月）和不同的生物学特性，这种分类混乱偏倚了对真正CNS-MM疾病动力学和治疗疗效的理解。此外，缺乏精确的患者定义阻碍了可靠的缓解评估，虽然IMWG标准不适用，但CNS特异性评估（影像学、CSF清除）在定义和时间上仍缺乏共识。

为克服这一问题，未来努力必须聚焦于：（1）通过国际合作建立统一诊断标准，明确将OD-DMM与CNS-MM区分开来；（2）制定标准化的CNS特异性缓解标准（CNS-CR、CNS-PR）；（3）创建整合分子标志物和CNS特异性参数的预后模型，以实现精准医疗。

未来展望

CNS-MM代表了浆细胞恶性肿瘤中的终极挑战，由克隆选择和高危细胞遗传学驱动。相关进展已扩展了我们的武器库，从标准方式到BBB穿透性新型药物和免疫治疗（双特异性抗体、CAR-T），带来了一定改善，但长期生存仍然难以实现。

未来的改善需要多维度协同：（1）立即建立统一的诊断和预后框架；（2）通过更好的序贯优化多模式策略；（3）开发新的BBB穿透性药物；（4）利用基因组学和单细胞测序；（5）促进全球多中心合作开展前瞻性试验。只有通过这种协同，才能实现有意义的生存获益。

参考文献

Wang B., Li W., Liu M. et al. Central nervous system multiple myeloma: An update for 2026. Ann Hematol (2026). https://doi. org/10.1007/s00277-026-07114-w

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