心脏作为人体的“永动机”，其强大的泵血功能依赖于持续的能量供应。在心肌细胞中，线粒体是能量生产的中枢，而铁元素在这一过程中扮演着关键角色。最新研究表明，线粒体铁稳态对维持心脏功能至关重要。铁不仅是血红素和铁硫簇的必需成分，更是线粒体呼吸链正常运作的关键元素，介导呼吸链电子的传递。然而，细胞内铁代谢稳态如何维持？细胞内特别是线粒体铁水平是否存在复杂且精细的调控？以及这种稳态失衡后如何影响心脏功能？这些核心问题始终是心血管研究领域的一个重要课题。深入探究心肌细胞铁代谢机制，识别调控线粒体铁稳态的关键分子，对理解心脏疾病发生机制和开发新型疗法具有重要意义。

2025年7月29日，中国科学院深圳先进技术研究院/深圳理工大学周兵教授团队在Circulation Research杂志上发表重要研究成果“SLC39A13 Regulates Heart Function via Mitochondrial Iron Homeostasis Maintenance”，首次揭示SLC39A13 (ZIP13)通过维持线粒体铁稳态调控心脏功能的新机制。研究发现，ZIP13缺失会导致心肌细胞线粒体铁含量显著下降，损害线粒体功能，最终引发致命性心力衰竭。这一发现为心脏能量代谢研究提供了新视角，也为心血管疾病治疗开辟了新途径。值得注意的是，ZIP13最初被认为是一种锌转运蛋白。但该研究团队在果蝇和哺乳动物模型中证实，它实际上是一个定位于内质网/高尔基体的铁转运蛋白^1,2。ZIP13不仅调控胞质向ER/Golgi的铁转运，有趣的是，其缺失还会导致线粒体铁代谢紊乱，提示细胞内存在复杂的铁转运网络，连接ER/Golgi和线粒体的铁池。 

为了探究ZIP13在心脏中的功能，研究团队构建了心肌细胞特异性Zip13敲除小鼠模型(Zip13-CKO)。研究发现，Zip13-CKO小鼠从3月龄起存活率急剧下降，超声心动图显示射血分数和缩短分数显著降低，血清cTn-I/BNP升高，心壁变薄、心腔扩大。为排除发育因素的影响，研究团队还构建了他莫昔芬诱导性Zip13敲除模型(Zip13-iKO)，并且发现在成年小鼠中诱导ZIP13缺失同样导致心功能障碍，证实ZIP13对维持成体心脏功能的必需性。 

深入的机制研究揭示，ZIP13缺失导致胞质铁过载、线粒体铁耗竭，伴随铁硫簇(Fe-S)合成障碍，从而导致Fe-S酶的活性下降(例如：顺乌头酸酶和电子传递链复合物I/II等)、ATP生成与膜电位降低，以及线粒体结构破坏；补充铁剂(FAC)或过表达线粒体铁转运蛋白MFRN1即可恢复线粒体铁含量、呼吸链活性和心肌细胞收缩。 

该研究还比较了ZIP13与另一个重要的铁转运蛋白FPN1的功能。研究发现，Fpn1-CKO小鼠主要表现为胞质铁积累，但线粒体铁含量无显著变化；Fpn1-CKO小鼠心脏出现纤维化，而Zip13-CKO小鼠无此表现。而双敲除小鼠(Zip13&Fpn1-CKO)表现出更严重的心功能障碍，原因是Zip13敲除进一步加剧了胞质铁累积，从而对心肌细胞造成了更严重的损伤。这些结果表明，ZIP13和FPN1通过不同但部分重叠的机制维持心脏功能：FPN1通过输出铁维持胞质铁稳态，而ZIP13通过平衡胞质与细胞器(特别是线粒体)之间的铁分布来维持心脏功能。 

综上，该研究首次确立了ZIP13作为线粒体铁稳态关键调控因子的地位，揭示了内质网/高尔基体-线粒体铁转运通路在心脏能量代谢中的核心作用。这一发现拓展了我们对心肌细胞铁代谢网络的认识，为理解心脏疾病的代谢基础提供了新视角。研究还发现缺血性心脏病和扩张型心肌病患者心脏组织中Zip13表达显著下调，提示ZIP13可能作为心血管疾病的生物标志物和治疗靶点。针对ZIP13及其调控的线粒体铁稳态开发干预策略，有望为心力衰竭等疾病提供新的治疗方案。 

ER/Golgi铁转运蛋白SLC39A13/ZIP13对细胞内铁代谢稳态的调控机制图：SLC39A13/ZIP13作为定位于内质网/高尔基体(ER/Golgi)的铁转运蛋白，不仅直接调控该区域的铁水平，还可间接影响细胞质、溶酶体乃至线粒体的铁稳态。其功能缺失会导致线粒体功能下降，进而引起心脏收缩功能减弱

该研究发表于国际权威期刊《Circulation Research》(中科院一区，最新IF 16.2)，论文的第一作者是中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员李慧慧，深圳理工大学的周兵教授为该论文的通讯作者。

作者简介：

李慧慧，中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员，专注铁代谢尤其是细胞内铁代谢稳态研究。

周兵，深圳理工大学教授，博士生导师。长期从事金属离子转运与代谢研究，在金属代谢调控机制及其在疾病中的作用方面取得了系列原创性成果。

参考文献：

1. Li H, Cui Y, Hu Y, Zhao M, Li K, Pang X, et al. Mammalian slc39a13 promotes er/golgi iron transport and iron homeostasis in multiple compartments. Nat Commun. 2024;15:10838

2. Xiao GR, Wan ZH, Fan QW, Tang XN, Zhou B. The metal transporter zip13 supplies iron into the secretory pathway in drosophila melanogaster. Elife. 2014;3

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326201

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