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CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中已取得显著疗效，如CD19 CAR-T治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的完全缓解（CR）率可达70%-90%。然而，CAR-T细胞治疗髓系肿瘤（如急性髓系白血病AML）的疗效有限。CD123在大多数AML干细胞和祖细胞表面高表达，而在正常造血干/祖细胞中仅低水平表达，是CAR-T治疗AML的有前景靶点。既往小规模临床试验显示CD123 CAR-T治疗AML有一定效果，但后续成功案例稀少，疗效仍不理想。

天津市第一中心医院赵明峰教授和首都医科大学附属北京儿童医院张梦教授牵头研究，评估了CD123 CAR-T细胞治疗CD123阳性髓系肿瘤的疗效和安全性，并初步探索了维奈克拉（Venetoclax, Ven）能否增强CD123 CAR-T细胞的细胞毒活性。

研究方法

临床试验（ChiCTR2000041054）

纳入15例复发/难治性髓系肿瘤患者：

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）：3例

急性髓系白血病（AML）：12例

中位年龄：31岁（范围：10–66岁）

中位既往治疗线数：7线（范围：2–12）

所有患者均接受环磷酰胺+氟达拉滨的清淋化疗，3天后输注CD123 CAR-T细胞。

CAR-T细胞制备

构建抗CD123单链可变区（scFV）CAR结构，包含：

CD8铰链区

CD28跨膜区

4-1BB共刺激信号域

CD3ζ信号域

RQR8表位标签（兼作自杀开关）

体外实验

检测Ven对AML细胞系（HL-60, Molm13, THP1）和CD123 CAR-T细胞增殖的影响。

评估Ven联合CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤率。

制备Ven预处理的CAR-T细胞（V-CD123 CAR-T），评估其在不同效靶比下的细胞毒性。

通过转录组学和代谢组学分析Ven对CAR-T细胞代谢通路的影响。

研究结果

患者基线特征

疗效与安全性

安全性：

• 仅1例发生3级细胞因子释放综合征（CRS），经糖皮质激素有效管理

• 无患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

疗效相关因素：

• 缓解组CAR-T细胞峰值扩增显著更高：18% vs. 3%（p<0.0001）

• 缓解组IL-6分泌显著更高：1000 pg/ml vs. 246 pg/ml（p=0.003）

维奈克拉对细胞增殖的影响

0 nM Ven显著抑制HL-60、Molm13、THP1细胞活力，但对CAR-T细胞活力无显著影响。

在一定浓度范围内，Ven浓度越高，CAR-T细胞杀伤率越强。

100 nM Ven + CAR-T组：杀伤率显著高于0 nM组（p < 0.000）；细胞因子分泌（IL-6、TNF-α、IFN-γ）显著升高（p < 0.000, 0.001, 0.028）

Ven预处理CAR-T细胞（V-CD123 CAR-T）的细胞毒性

在效靶比1:1或1:2时，杀伤率无显著差异（p > 0.05）

在效靶比1:10时：V-CD123 CAR-T在48h和72h的杀伤率显著增强（p < 0.000）；TNF-α和IFN-γ分泌显著增加（p = 0.035, p < 0.000）

Ven对CAR-T细胞的亚群分布（Tn、Tcm、Teff、Tem）无显著影响（p > 0.05）

多组学分析结果

转录组学：CD123 CAR-T与V-CD123 CAR-T之间存在显著差异的通路包括：

• 氨基酸生物合成

• 一碳代谢

• 氧化磷酸化

代谢组学：

• 多个氨基酸（如脯氨酸、脯氨酸衍生物）上调

• 甘油磷脂代谢物（如磷脂酰乙醇胺、酰胆碱）下调

提示Ven可能通过优化CAR-T细胞的代谢状态增强其抗肿瘤功能。

总结

CD123 CAR-T细胞单药治疗髓系肿瘤的疗效有限。

低剂量维奈克拉可在不影响CAR-T细胞活力的前提下，显著增强其细胞毒性，尤其在低效靶比条件下。

Ven预处理CAR-T细胞（V-CD123 CAR-T）表现出更强的杀伤能力和细胞因子分泌。

多组学分析提示，Ven可能通过激活氨基酸代谢、一碳代谢、氧化磷酸化等通路，优化CAR-T细胞代谢，从而增强其功能。

Ven联合CD123 CAR-T是一种有潜力的治疗策略，值得进一步研究。

参考文献

Zhang M., Chai X., Zhang X. et al. Efficacy analysis of CAR-T cells against CD123-positive malignant tumors and exploration of the feasibility of combination therapy with venetoclax. Ann Hematol (2026). https://doi. org/10.1007/s00277-026-07097-8

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