今年5月29日至6月2日，美国临床肿瘤学会(ASCO)第51届年会在芝加哥召开，会上公布了三项黑色素瘤领域的重要研究结果。

 

一、Nivolumab单药治疗和Nivolumab+Ipilimumab联合用药均可显著延长晚期黑色素瘤患者的无进展生存期

 

在一项随机双盲III期临床试验CheckMate 067中，研究人员将945例先前未经治疗、无症状或症状轻微的III期或IV期黑色素瘤患者随机分组，分别接受Ipilimumab单药治疗、Nivolumab单药治疗，以及Nivolumab和Ipilimumab联合治疗。

 

结果显示，与Ipilimumab单药治疗（目前非BRAF突变疾病的一线治疗金标准）相比，Nivolumab单药治疗以及Nivolumab和Ipilimumab联合用药均显著延长了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)：Nivolumab单药治疗的中位无进展生存期（6.9个月）是Ipilimumab单药治疗（2.9个月）的2倍多，Nivolumab和Ipilimumab联合用药的中位无进展生存期（11.5个月）是Ipilimumab单药治疗的将近4倍。

 

此外，与Ipilimumab单药治疗相比，联合用药和Nivolumab单药治疗分别使患者的疾病进展或死亡风险降低了58%和43%。与Nivolumab单药治疗相比，联合用药使患者的疾病进展风险降低了26%。另外，在完全缓解率和部分缓解率方面，联合用药也有优越的表现。

 

但是，联合用药的毒副作用更强，费用也更昂贵。因此，问题的核心在于确定哪些患者能够从中获得益处。目前可以确定的是，Ipilimumab单药治疗已不再是晚期黑色素瘤的标准一线治疗方案。

 

二、淋巴结完全清扫术并不能提高黑色素瘤患者的总生存率

 

一项在德国开展的随机III期非劣效性DECOG临床试验结果显示，前哨淋巴结活检阳性的黑色素瘤患者在接受淋巴结完全清扫术后并未获得生存改善。

 

该试验将前哨淋巴结活检阳性的患者分为观察组和淋巴结清扫术两组，结果显示淋巴结完全清扫术仅可提高局部控制率，但不能提高总生存率。这项重要的研究发现可能会改变一贯采用的标准治疗方案。

 

      三、口服维生素B3制剂烟酰胺可显著降低罹患非黑色素瘤皮肤癌的风险

 

       在非黑色素瘤皮肤癌的预防方面，来自澳大利亚的ONTRAC研究显示，每日2次口服500mg维生素B3制剂烟酰胺可以显著降低非黑色素瘤皮肤癌风险。

 

       该研究显示，服用这种易于获取、价格低廉的口服制剂，可使皮肤癌患者罹患其他皮肤癌（包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和日光性角化症）的风险显著降低。

 

       这项研究纳入了2012-2014年悉尼两家三级医院的386例患者，患者在过去五年内曾患过两种NMSC，平均年龄为66岁，其中63%为男性。患者被随机分为两组，分别给予安慰剂和烟酰胺。治疗方案是口服500mg烟酰胺、每日2次、用药一年，每3个月接受一次皮肤科检查。首要研究终点为一年内新发NMSC的患者数，次要研究终点为一年内新增新发基底细胞癌(SCC)、鳞状细胞癌(BCC)和日光性角化症(AK)的患者数。

 

       结果显示，与口服安慰剂组相比，烟酰胺组1年新发NMSC的风险下降了23%，其中新发BCC下降了20%、SCC下降了30%、AK治疗3、6、9、12个月分别下降了11%、14%、20%、13%。安慰剂组和烟酰胺组的治疗中止率分别为9%和10%，不良事件发生率无统计学差异。患者对药物的耐受性良好，并未与其服用的其他药物发生相互作用。

 

       ASCO主席PeterYu表示：“这是一项重大进步，用一种简单廉价的方法来预防皮肤癌，有效避免了人们反复诊断筛查皮肤癌的相关成本。”

 

       四、黑色素瘤外科治疗

 

       经典的2 cm扩大切缘范围和前哨淋巴结活检对于后续淋巴结清扫的指导作用一直在黑色素瘤的早期外科治疗中被广为接受，但此次ASCO会议的两项研究结果质疑了这两项标准处理方法。

 

       会中来自英国的学者报告了一项 1cm 切缘和 3cm 切缘对于厚度 >1mm 黑色素瘤患者的对照研究。结果显示 3cm 扩切组在局部复发率、黑色素瘤特异死亡率均低于 1cm 扩切组。因此黑色素瘤扩大切除仍然是必须的，但 3cm 切缘是否优于标准处理模式的 2cm 切缘有待进一步研究。

 

       另一项研究将前哨淋巴结活检阳性的患者分为观察组和淋巴结清扫两组，结果显示前哨淋巴结活检阳性患者彻底淋巴结清扫，仅可提高局部控制率但不能提高总生存率，这项研究可能会改写指南。

 

       五、黑色素瘤免疫治疗的未来

 

       目前黑色素瘤免疫治疗有两大药——PD-1 抗体（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4 抗体（nivolumab），PD-1 抗体单药 Pembrolizumab 用于初治的晚期黑色素瘤有效患率达 50% 以上，有效患者的 PFS 将近 1 年。

 

       今年的 ASCO 会议的一项 PD-1 单抗（nivolumab）联合 CTLA-4 单抗（ipillimumab）对比 CTLA-4 单抗（ipillimumab）单药用于晚期或无法切除的黑色素瘤，研究结果显示，联合组的有效率为 60%，单药组仅为 11%。CR 分别为 12% 和 0，PFS 分别为 8.9 个 月和 4.7 个 月，然而联合组的 3-4 级毒副反应明显升高（51% 对 20%），联合组还有 3 例患者因毒副作用死亡。

 

       虽然联合用药的有效率显著高于单药，但毒副反应也明显增高。由于副作用，联合用药方案无法作为一线治疗方案。此毒副作用风险如何克服？是先用单药还是一开始就联合用药？这都是未来亟待解决的问题。 目前看来，单药应用更有前景，联合用药可能是单药失败后才会考虑。

 

       六、黑色素瘤分子靶向治疗的未来

 

       对于 BRAF 突变阳性的晚期黑色素瘤，BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合用药比 BRAF 抑制剂单药治疗效果好，有效率达 75%，患者 PFS 显著延长，达 12 个月，且毒副作用更低。未来联合用药可能成为 BRAF 突变阳性晚期黑色素瘤的标准治疗。

 

       另一项报告检测了 100 多例联合用药治疗失败的组织标本，探讨了联合用药耐药的原因，然而患者突变的位点不同，没有特异性改变，因此克服耐药问题还是要通过精准的靶向治疗，未来有很长的路要走。

 

       北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长郭军教授说：「我国现在缺乏有创新的研究，这需要政府、药企等各个组织通力合作，希望未来有更多的机会为国际肿瘤学做出贡献。」

 

 

参考链接：

1.https://am.asco.org/asco-plenary-nivolumab-ipilimumab-combination-effective-advanced-melanoma

2.http://www.asco.org/press-center/advances-treatment-melanoma-oral-cancer-brain-metastases-and-childhood-cancers

3.http://www.medscape.com/viewarticle/845655

4.http://www.medscape.com/viewarticle/845431

5.https://am.asco.org/decog-findings-argue-against-complete-lymphadenectomy-melanoma

6.http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NjU1MjczNA==&mid=210345319&idx=4&sn=9bd3db77806aee978e0b5e141f5a98a3&scene=5#rd

7.http://www.medscape.com/viewarticle/845652

8.http://www.asco.org/press-center/studies-offer-improved-treatments-diverse-set-common-and-rare-cancers

9.http://www.medscape.com/viewarticle/845431

10.http://meeting.dxy.cn/specials/asco2015/article/109383

11.http://oncol.dxy.cn/article/109415

 

 

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