作为活药，嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞免疫疗法，以其特异性成为最具有前途的细胞免疫疗法，通过CAR基因修饰的T细胞过继移植，在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出了显著的疗效。

截止到目前，全球共有8款CAR-T产品获批上市。其中，FDA批准上市的有7款（表1），国内获批2款（表2）。

药物

靶点

适应症

时间

Kymriah（tisagenlecleucel）

CD19

B细胞前体急性淋巴细胞白血病；复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤

2017.08.30

Yescarta（axicabtagene ciloleucel）

CD19

复发或难治性大B细胞淋巴瘤；复发或难治性滤泡性淋巴瘤

2017.10.18

Tecartus(brexucabtagene Autoleucel)

CD19

复发或难治性套细胞淋巴瘤

2020.07.24

Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）

CD19

复发或难治性大B细胞淋巴瘤

2021.02.05

Abecma（idecabtagene vicleucel）

BCMA

复发或难治性多发性骨髓瘤

2021.03.26

Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）

BCMA

复发或难治性多发性骨髓瘤

2022.02.28

表1. FDA批准的6款CAR-T细胞疗法

 

药物

靶点

适应症

时间

阿基仑赛注射液

CD19

成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤

2021.06.23

瑞吉奥伦塞注射液

CD19

成人复发或难治大B细胞淋巴瘤

2021.09.03

表2. 国内批准的2款CAR-T细胞疗法

 

关于CAR-T疗法的靶点，CD19、BCMA 仍然是最流行的抗原靶点，其他研究比较多包括CD19、CD22、CD123、BCMA等，那么在血液系统肿瘤中，目前CAR的热门靶点都有哪些？

 

B细胞恶性肿瘤

 

CD19

以CD19为靶点的CAR-T细胞是B系血液恶性肿瘤领域一种革命性的免疫治疗方法。CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中取得了快速和持久的疗效，而且慢性淋巴细胞白血病的治疗中也取得一定成果。

 

CD20

随着单靶点CAR-T面临的问题各种显现，双靶点CAR-T应运而生，是解决CAR-T治疗无应答和复发/耐药的一大策略。

 

CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织，是治疗B-NHL/CLL的有效靶点。

 

MB-106是一种全人源、第三代、CD20靶向CAR-T细胞疗法，含有4-1BB和CD28共刺激结构域，其改良的IgG1间隔区消除了FcR结合。用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。C-CAR039是一种新型的第二代双特异性CAR-T，主要靶向CD19和CD20抗原，具有优化双特异性抗原结合域的作用，总缓解率达88%。

 

CD22

CD22在B细胞恶性肿瘤中广泛高表达，包括慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等。目前靶向CD22的CAR-T疗法在ALL治疗中取得一定成果，但在治疗其他B细胞肿瘤中需要更多证据，而且可以考虑联合其他靶点，以克服免疫逃逸等问题。

 

T细胞恶性肿瘤

对于T细胞恶性肿瘤，临床上缺乏T细胞肿瘤特异性CAR-T靶抗原。

 

CD3

CD3是T细胞恶性肿瘤免疫治疗的有利靶点，但使用CD3作为T细胞恶性肿瘤的CAR-T治疗靶点，由于自相残杀，可能导致不良反应。

 

CD7

CD7是来自Ig超家族的跨膜糖蛋白，是T细胞表面的高特异性靶点，在95%T淋巴细胞白血病（T-ALL）病例以及T和NK细胞谱系中表达，与大多数T细胞血液肿瘤相关，是潜在的CAR-T治疗靶点。但是传统制备工艺的CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞，也会“误杀”同样表达CD7的CAR-T细胞，最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。

 

AML

在B细胞恶性肿瘤中，CAR-T细胞取得较好的疗效，但CAR-T对AML的治疗价值仍未确定。

 

CD123

CD123,在各种血液系统恶性肿瘤中广泛高表达，包括急性髓细胞白血病(AML)、B细胞急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、原发性浆细胞样树突状肿瘤(BPDCN)等。在白血病干细胞和分化程度更高的白血病细胞中都有表达，这使得CD123成为有吸引力的CAR-T治疗靶点。众多研究已经肯定了抗CD123-CAR-T细胞在AML患者中的治疗效果，但仍提出了血液学毒性的问题。

 

CD33

CD33是Siglecs家族的67 kDa 糖基化跨膜蛋白，在几乎90%的AML病例中表达于白血病细胞亚群，包括白血病干细胞，以及一些正常的髓系祖细胞。CAR-T细胞治疗不良反应（包括CRS、ICANS）是临床前实验和CD33靶向治疗临床试验中不可回避的问题，也是目前临床应用需要克服的难题。

 

CLL-1

白血病干细胞（leukemic stem cell,LSC）被认为是AML治疗失败和复发的主要原因。CLL-1是Ⅱ型跨膜糖蛋白，在造血干细胞上表达，也在急性髓细胞性白血病、急性淋巴表白血病、毛细胞白血病等肿瘤细胞上过表达，促进肿瘤细胞的过度增殖，是治疗AML的有效靶标。

 

有研究报道3例儿童AML患者接受抗CLL-1-CAR-T细胞治疗后，均达到了完全缓解。来自西部战区总医院刘芳团队开发的CLL1-CD33双靶点CAR-T疗法，在治疗AML时显示出积极的疗效。

 

FLT3

Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3）是AML中最常见的基因突变之一，约占AML病例的30%。研究显示，抗FLT3-CAR-T细胞在体外有很强的FLT3+AML细胞杀伤能力，能延长AML小鼠的生存期且不会损伤健康的造血干细胞。

 

CD38在大多数AML细胞上表达，但在健康的人类造血干细胞上不表达，也是治疗AML的潜在靶点。另外，其他有效的CAR-T治疗潜在靶点如跨膜糖蛋白CD7、白细胞免疫球蛋白样受体B4(LILRB4）、双岩藻糖基化的碳水化合物抗原LewisY(LeY）和CD70等均值得期待！

 

多发性骨髓瘤

BCMA特异性表达于B细胞谱系，主要是成熟B细胞到浆细胞分化的终末阶段，并广泛表达于骨髓瘤细胞，是多发性骨髓瘤理想的治疗靶标。截至目前，已有两款以BCMA为靶点的CAR-T ide-cel和cilta-cel先后获得FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。

 

其他还包括CD19、信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7,又名CS1)、κ轻链、CD38、CD138、NKG2D、CD56、CD44v6和G蛋白偶联受体家族C组5成员D(GPRC5D）等。具体如下表。

 

参考文献：

1.朱晶晶,林伟,王建勋.CAR-T细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤治疗中的研究现状[J].实用癌症杂志,2022,37(12):2086-2088.

2.肖植文,喻敏,李菲.CAR-T细胞治疗在急性髓系白血病中的研究和应用进展[J].中国肿瘤临床,2022,49(20):1052-1055.

3.王莹,徐开林.CAR-T治疗多发性骨髓瘤的进展[J].临床内科杂志,2022,39(09):589-593.

4.刘晓珍,王玉霞,佟红艳.CAR-T疗法治疗急性髓系白血病的相关靶点研究进展[J].中国实用内科杂志,2022,42(10):864-870.

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