双相情感障碍（Bipolar disorder, BD）和精神分裂症（Schizophrenia, SZ）是全球范围内最严重的两类精神疾病，这两种疾病都是高度异质性的多基因遗传病，受到遗传、发育和环境等多种因素共同影响。遗传学和流行病学研究揭示了双相情感障碍和精神分裂症之间存在相当程度的重叠[1]。

等位基因特异性表达（Allele-specific expression, ASE）是疾病中基因调控的一种基本机制，作为基因表达变异的通常表现形式，其在细胞功能和表型方面起着重要作用。当特定基因座的一个等位基因比另一个等位基因优先表达时，就会发生ASE，从而导致可能影响疾病发病机制的功能后果[2-4]。作为一种动态可变的生物学现象，ASE不仅表现出组织特异性和个体间异质性[5-7]，其表现程度和模式也受到环境因素、健康状况及疾病状态的影响[8]。然而由于ASE的动态性，当前研究对于具体ASE位点的精确调控回路仍缺乏系统认知。尤其在精神疾病领域，许多关键的脑区（如前额叶皮层、海马、纹状体等）中，长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）ASE的动态变化研究几乎是空白。

近日，南方医科大学赵存友教授、王忠局副研究员和曹雄教授团队合作，在Nature Communications上发表了题为“Gain of Alternative Allele Expression of LINC02449 at rs149707223 in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Inducing Synaptic Transmission and Behavioral Deficits in Mice”的最新研究成果，详细阐述了LINC02449在位点rs149707223上的等位基因特异性表达如何激活小鼠的mPFC-NAc神经环路，诱导小鼠突触传递和行为异常，揭示了从非编码遗传变异到行为异常——等位基因特异性表达参与精神疾病的新机制。

该研究纳入了9对单发精神疾病同卵双胞胎（包括4对精神分裂症和5对双相情感障碍），利用其遗传背景高度一致的特点，基于全基因组测序数据系统解析了疾病中呈现显著不一致性的ASE-lncRNA。研究发现，LINC02449-rs149707223（C/G）组合具有显著的等位基因特异性调控靶基因活性。研究者进而通过动物模型验证该变异对行为的影响。 结果显示，过表达G等位基因（Alt）的小鼠在三箱社交实验中互动时间显著减少（图1 D-G），在埋珠实验与理毛实验中则表现出更频繁的重复行为（图1 H, I）。这表明LINC02449-Alt等位基因的表达损害了社交行为并促进重复行为表型。

图1. LINC02449-rs149707223等位基因过表达小鼠的行为学实验结果

通过体内外过表达LINC02449不同等位基因并结合转录组测序，研究者发现，与对照组（Ctrl）及C等位基因（Ref）相比，G等位基因的过表达引发了显著不同的全局基因表达变化（图2 A, D）。进一步的功能富集分析显示，这些差异表达基因显著富集于自闭症行为、异常情绪/情感行为等通路（图2），其中突触传递异常表型的高频出现提示其可能是LINC02449 Alt等位基因发挥功能影响的核心环节。

图2. 小鼠mPFC和SK-N-SH细胞中LINC02449过表达诱导差异表达基因（DEG）的功能富集分析

已有研究报道，接受其他脑区的增强兴奋性传递的伏隔核（NAc）神经元会诱导小鼠的社会缺陷[9]。光遗传学实验表明，特异性激活mPFC-NAc通路（图3 H）可显著抑制小鼠的社会互动行为（图3 I, J）。在电生理层面，Alt神经元的微型兴奋性突触后电流（mEPSC）频率与振幅均显著升高（图3 L, M），提示其突触兴奋性传递增强可能是介导上述行为表型的重要机制。

图3. LINC02449过表达小鼠在mPFC-NAc回路中的电生理特征

基于转录组测序筛选，并经多组学验证与CHIRP-qPCR直接证实，研究者确定CPLX1是LINC02449 Alt等位基因激活下游神经环路的关键效应分子。囊泡胞吐实验显示，过表达LINC02449-Alt可显著降低神经元内囊泡释放相关荧光强度（图4 A, B），而在CPLX1被敲低后，该荧光减弱效应在SK-N-SH细胞中被明显抑制（图4 C）。这一结果表明：CPLX1是LINC02449-Alt调控囊泡胞吐过程的关键介质。

图4. FM4-64成像显示与LINC02449替代等位基因和CPLX1依赖性相关的囊泡释放缺陷

研究者在LINC02449-Alt过表达小鼠（OE）中进一步敲低Cplx1（RE），观察其行为缺陷与突触异常是否被挽救。三箱社交、埋珠及理毛实验结果显示，Cplx1的敲低均显著改善了LINC02449-Alt所导致的社交障碍与重复刻板行为（图5 E-H）。在电生理层面，Cplx1敲低也使NAc神经元的mEPSC频率与振幅恢复至正常水平（图5 I-K）。上述结果表明：通过抑制Cplx1可恢复mPFC-NAc环路中的正常兴奋性突触传递，从而显著缓解LINC02449-Alt所引发的社会行为与重复动作异常。

图5. 敲低Cplx1表达可改善LINC02449替代等位基因获得诱导的小鼠行为和突触缺陷

文章结论与讨论，（未来）启发与展望

综上所述，该研究证实了ASE-lncRNA（如LINC02449）可通过调控神经递质信号与突触传递等关键神经过程，进而影响精神疾病易感性。实验进一步揭示了LINC02449替代等位基因的获得在小鼠中引发突触与行为缺陷的表观遗传与病理生理机制。这一发现不仅为双相情感障碍和精神分裂症中ASE驱动的行为与突触异常提供了实验依据，也强调了ASE在精神疾病发病机制中作为一项未被充分重视的调控机制的重要性，为后续探索其他精神疾病的遗传-环境交互作用机制提供了重要参考。

该研究主要在南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心、基础医学院医学遗传学教研室和神经生物学教研室完成，赵存友教授团队杨腾飞、陈恰琪、邓志颖、倪超颖以及曹雄教授团队刘津铭为本论文共同第一作者，赵存友教授、王忠局副研究员和曹雄教授为论文共同通讯作者。

参考文献

1、International Schizophrenia, C., et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009; 460: 748-752.

2 、Bipolar, D. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Electronic address, d.r.v.e., Bipolar, D. & Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, C. Genomic disp of bipolar disorder and schizophrenia, including 28 subphenotypes. Cell. 2018; 173: 1705–1715.

3 、Maurano, M. T. et al. Systematic localization of common diseaseassociated variation in regulatory DNA. Science. 2012; 337: 1190–1195.

4 、Trubetskoy, V. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022; 604: 502–508.

5 、Mack, K. L. et al. Allele-specific expression reveals genetic drivers of tissue regeneration in mice. Cell Stem Cell. 2023; 30: 1368–1381.

6 、Qi, G. et al. Single-cell allele-specific expression analysis reveals dynamic and cell-type-specific regulatory effects. Nat. Commun. 2023; 14: 6317.

7 、St Pierre, C. L. et al. Genetic, epigenetic, and environmental mechanisms govern allele-specific gene expression. Genome Res. 2023; 32: 1042–1057.

8 、da Silva Francisco Junior, R. et al. Pervasive inter-individual variation in allele-specific expression in monozygotic twins. Front. Genet. 2019; 10: 1178.

9、Trieu, B.H., et al. Angiotensin-converting enzyme gates brain circuit-specific plasticity via an endogenous opioid. Science. 2022; 375: 1177-1182. 

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64717-z

Tags： 南方医科大学赵存友/王忠局/曹雄《自然·通讯》：发现长链非编码RNA等位基因特异性表达参与重性精神疾病的新机制