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尽管免疫疗法在微卫星不稳定性高(MSI)的结直肠癌(CRC)中显示出实质性的进展,但它对微卫星稳定性高(MSS)的结直肠癌的疗效有限。在当前的免疫治疗方法中,迫切需要确定逆转免疫抑制和启动MSS肿瘤的组合。
2023年12月6日,中山大学万国辉团队在Gastroenterology在线发表题为“Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer”的研究论文,该研究发现EHMT2抑制半乳糖凝集素-7的诱导作用能够增强MSS结直肠癌的免疫。该研究发现EHMT2,一种组蛋白甲基转移酶,是MSS CRC的潜在靶标。EHMT2抑制通过改变细胞因子的表达,将MSS肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境,从而导致T细胞介导的细胞毒性激活和对抗PD1治疗的反应性提高。
该研究观察到半乳糖凝集素-7在EHMT2抑制下上调,将“冷”的MSS肿瘤环境转化为T细胞炎症环境。从机制上讲,CHD4通过募集EHMT2形成共转录沉默复合体来抑制半乳糖凝集素-7的表达。半乳糖凝集素-7可增强MSS结直肠癌的抗PD1疗效,作为一种有效的辅助细胞因子治疗。该研究结果表明,靶向EHMT2/galectin-7轴可能为MSS CRC的免疫治疗提供一种新的联合策略。
晚期结直肠癌(CRC)由于其低至14%的5年生存率而提出了重大的临床挑战。虽然人们对晚期结直肠癌分子结构的了解已经有所提高,但迫切需要一种有效的治疗算法。免疫检查点阻断(ICB)免疫疗法在微卫星不稳定性(MSI)患者中显示出有效的抗肿瘤活性CRC,但其对95%的微卫星稳定性(MSS)晚期结直肠癌患者的疗效有限。最近的证据表明,将ICB与细胞毒性化合物、抗血管生成药物和分子靶向治疗相结合,可能克服原发性MSS肿瘤对免疫治疗的耐药性。然而,需要进一步的转化研究来优化联合策略,以增强晚期MSS肿瘤的免疫治疗。
结直肠癌异质性源于疾病进展过程中的遗传和表观遗传改变。虽然肿瘤突变负担可作为免疫治疗的预测性生物标志物,但异常表观遗传事件在免疫治疗耐药中的作用尚不清楚。越来越多的证据表明,ICB联合表观遗传抑制剂可使低免疫原性肿瘤对免疫治疗敏感,并克服原发性ICB耐药。最近的研究表明,表观遗传修饰剂与ICB联合使用具有持续抗肿瘤功效的潜力。CRISPR/Cas9功能缺失筛选可以优先考虑免疫治疗中的基因发现,以表观遗传学为重点的单向导RNA文库和患者衍生模型显示出更有效的CRISPR筛选。
机理模式图(图源自Gastroenterology )
该研究使用MSS患者原发CRC肿瘤细胞及其自身免疫细胞共培养模型,采用了一种以表观遗传学为重点的体外CRISPR筛选。该研究发现EHMT2是增强MSS CRC中ICB敏感性的有效靶点。EHMT2抑制增加了半乳糖凝集素-7的表达、CD8+ T细胞的募集和活化,从而与抗PD1治疗产生协同作用。该研究建立了一个具有功能性免疫的快速靶点发现的体外平台,并将EHMT2与不良预后联系起来,为双重抑制EHMT2和ICB治疗MSS型结直肠癌提供了原理证明。
原文链接:
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)05569-5/fulltext
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