溃疡性结肠炎（UC）治疗中，多种营养保健品的口服靶向纳米策略因其优异的患者依从性、成本效益和生物相容性而吸引了广泛关注。然而，营养保健品的实际靶向给药和生物有效性受到其溶解性差、胃肠内滞留和碱渗透性的极大限制。

2025年1月2日，吉林大学杜志阳唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为“Programmable Food-Derived Peptide Coassembly Strategies for Boosting Targeted Colitis Therapy by Enhancing Oral Bioavailability and Restoring Gut Microenvironment Homeostasis”的研究论文。该研究开发了由季铵壳聚糖（HTCC）壳和琥珀酸改性γ-环糊精（SACD）核心组成的可控结肠靶向纳米颗粒（NPs），用于精确的UC治疗。

蛋清衍生肽（EWDP，典型的食品衍生肽）不仅可以作为潜在的交联剂诱导与上述生物聚合物的差异共组装，还可以帮助疏水性姜黄素（Cur）溶解以及口服协同结肠炎治疗。具体来说，具有较高EWDP共组装效率的NP表现出更好的pH敏感胶体可调性（如更小的尺寸、更高的刚度和粗糙度）和稳健的营养保健品（EWDP/Cur）共加载能力（24.0-33.2%≫10%，pH2.0-7.0）。与纯营养保健品相比，NPs通过更快的粘液渗透和巨胞饮作用转运表现出优异的细胞吸收（近10倍）和口服生物利用度（4.19-5.05倍），间接调节全身炎症反应。NPs的可持续顺序释放和靶向积累曲线直接促进了与结肠微环境的相互作用，肠道屏障恢复和肠道微生物群恢复验证了这一点。此外，氨基酸代谢的关键作用再次证实了EWDP共组装效率在维持肠道稳态中的重要性。总体而言，该研究为用于UC口服靶向治疗的食品衍生肽（如EWDP）共组装纳米平台的设计提供一种简单、定量和多功能的视角。

溃疡性结肠炎（UC）是一种难治且易复发的炎症性肠病，通常以结肠缩短、体重减轻、肠道屏障功能障碍、便血和腹泻为特征，给公共卫生带来了巨大负担。目前，临床主流药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇、生物制剂等。由于致病因素（如环境、遗传和个体条件）的相互作用不明确，临床缓解率相对有限（20-60%），并伴有药物依赖性、耐药性和副作用（如恶心、过敏和全身循环毒性）。临床上大多数药物主要缓解结肠炎，而不是从根本上治愈它，进一步威胁到患者的身心健康。因此，迫切需要先进、高效和生物友好的UC治疗策略。

由于剂量灵活性、患者依从性和成本效益等优势，食源性营养保健品为UC干预提供了一种有效方法。同时，有研究表明，在共同递送系统中联合使用亲水和疏水营养保健品也可以在保健和生理稳态中发挥协同作用效果（1+1>2）。然而，目前的联合递送系统的临床疗效受到负荷能力有限（≤10%）、口服生物利用度不足、循环稳定性差和免疫反应不可预测的严重限制，进一步阻碍了营养保健品在结肠病变处的靶向特异性和积累。因此，开发负载各种营养保健品的生物相容性靶向共同递送策略对于精准UC治疗至关重要。

图1 用于促进口服靶向结肠炎治疗的可编程食物衍生肽共组装示意图（摘自ACS Nano）

蛋清衍生肽（EWDP）是一种优良的食物源性肽，因其在维持肠道屏障功能和微生物群平衡方面的出色能力而在UC治疗中受到广泛关注，对结肠炎的发病机制和进展至关重要。该团队已有研究表明，EWDP可以通过其丰富的基团和结合位点与各种生物聚合物基材料（如蛋白质和多糖）作为关键构建块充分共组装，从而为的纳米颗粒（NPs）提供更好的生物安全性、胶体特性、载药能力以及渗透保留（EPR）效应。壳聚糖衍生物和环糊精（CD）的复合材料是负载多种营养保健品的优良生物聚合物载体，其在亲水/疏水结构域、粘膜粘附行为和胃肠道稳定性方面具有理想的互补性。

不幸的是，环糊精的电中性使其难以充分动员EWDP参与共组装过程，从而限制了上述优势的充分利用。琥珀酸（SA，adicarboxylicacid）酯化偶联可以有效地扩展疏水腔区域，并向初始CD引入表观电离特性，弥补之前的结构缺陷。此外，SA对大肠中高度表达的单羧酸转运蛋白（MCT）具有优异的靶向亲和力，在调节乳酸、短链脂肪酸和口服前药的口服吸收中起着至关重要的作用。因此，整合EWDP共组装和SA修饰的优势将为靶向UC治疗的高效和生物相容性共递送策略的应用奠定基础。

值得注意的是，大多数肽共组装的研究都是在计算机模拟和机器学习技术的帮助下形成的人工工程肽，而不是没有潜在生物安全风险的天然食品衍生肽。同时，对“结构-活性”关系的解读忽视了肽共组装有效性（包括组装的肽和未组装的肽）对组装整体结果的重要性，使得现有的方法（如调整肽序列、浓度、反应温度、pH值等）和理论难以普遍、精确地定制或预测共组装的结构特征。该研究探索了精确设计肽共组装生物材料的可控、可扩展和通用方案，特别关注宏观或超分子水平。

首先，通过酯化制备了带负电荷的SA修饰的γ-CD（SACD），以诱导生物聚合物 NPs的结肠靶向递送和不同的EWDP共组装模式（共组装模板：SACD和带正电荷的季铵壳聚糖，HTCC）。姜黄素（Cur，一种具有自荧光特性和抗炎活性的典型疏水性多酚）作为模型药物。随后，由多种非共价相互作用驱动的EWDP共组装赋予了NPs出色的胶体柔韧性、肠道智能响应性和稳定的负载能力（≫10%）。在口服给予葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠后，共组装的NPs以间接和直接方式实现治疗结肠炎所需的口服协同作用（1+1>2）。NPs的口服吸收增强和结肠靶向积累能够改变微生物群平衡和代谢、维持肠道屏障和调节免疫稳态，促进体内协同作用。此外，全面探讨了NPs内EWDP共组装效率及其胶体特性与口服生物效率（包括口服吸收和抗炎作用）之间的关系。综上所述，该研究通过定量调整EWDP与生物聚合物的共组装效率，为用于UC治疗的口服靶向纳米制剂提供了新方法。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11108

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