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背景介绍

化疗是实体瘤治疗的基石，但其严重不良反应常限制临床疗效。以顺铂为例，其剂量限制性肾毒性是主要临床障碍，可引发肾功能障碍和毒性代谢物蓄积的恶性循环。传统保护策略如减量或联用抗氧化剂，常以牺牲抗肿瘤活性为代价，甚至可能促进耐药性。天然黄酮类化合物芹菜素（apigenin）具有独特的Janus生物活性——既能减轻顺铂诱导的肾毒性，又能协同增敏肿瘤化疗。然而，芹菜素水溶性差、生物利用度低、体内清除快且缺乏靶向特异性，严重阻碍其临床转化。因此，亟需一种既能保护正常组织免受化疗毒性、又能增强肿瘤敏感性的新型策略。

研究思路

针对上述挑战，长春理工大学王欢教授团队联合中国科学院长春应用化学研究所、中国农业科学院长春兽医研究所及中南大学等单位提出了一种将Janus药物芹菜素转化为生物活性碳化聚合物点（Api-CPDs）的策略。通过一步水热碳化法，在氨水辅助下将芹菜素转化为直径约3.63 nm的均匀碳化聚合物点，并经DSPE-mPEG非共价修饰以提高生物稳定性。Api-CPDs表现出优异的水分散性、长循环半衰期及在肾脏和肿瘤组织的双重靶向蓄积能力。机制上，Api-CPDs强效激活Nrf2/HO-1通路并促进线粒体自噬，清除受损线粒体，保护肾小管上皮细胞免于顺铂诱导的凋亡；同时，在肿瘤细胞中通过上调p53及其下游促凋亡蛋白Bax、cleaved caspase-3和cleaved PARP，增强顺铂的抗肿瘤疗效。在荷瘤小鼠模型中，Api-CPDs实现了在减轻顺铂肾毒性的同时协同增强抗肿瘤效果的双重功能。相关内容以“Attenuating Chemotherapy-Induced Nephrotoxicity while Potentiating Antitumor Efficacy by Transforming a Janus Drug into Dual-Targeting Carbonized Polymer Dots”为题，发表在Biomaterials！

图片解析

图1. Api-CPDs的表征及机制示意图： 上图展示芹菜素经一步水热碳化合成Api-CPDs的流程，以及Api-CPDs通过激活Nrf2/HO-1通路和线粒体自噬保护肾脏、通过调节p53通路增强抗肿瘤疗效的机制。TEM图像显示Api-CPDs呈均匀球形，平均粒径3.63 nm。

图2. Api-CPDs的详细表征：(A) 芹菜素与Api-CPDs的ATR-IR光谱，确认主要官能团保留。(B) XPS全谱，显示氮元素掺杂。(C) C、O、N原子百分比的定量分析。(D-E) 芹菜素的高分辨C 1s和O 1s XPS谱。(G-H) Api-CPDs的高分辨C 1s和O 1s XPS谱，显示C=O和C-O物种比例增加。(F) N 1s XPS谱，确认氮掺杂及N-C3构型。(I) PEG化前后ζ电位变化（从-14.17 mV升至-11.67 mV），插图为PEG化Api-CPDs在水、PBS、含10% FBS的MEM中的数码照片及廷德尔效应，显示优异分散性。

图3. Api-CPDs水热反应的分子动力学模拟：(A-C, E-G) 不同时间步长的MetaD快照。(D) 整个体系在不同反应时间步长的势能曲线。(H) 反应路径示意图。模拟显示：部分芹菜素分子分解形成直链烃片段，随后成核形成石墨烯核心，而未被分解的完整芹菜素分子通过C-O键连接到碳核心上。

图4. Api-CPDs的结构分析：(A) 用于NMR和UV-Vis计算的理论结构模型。(B) Api-CPDs的¹³C NMR谱（计算值与实验值对比），信号归属：低于100 ppm来自芹菜素单元的碳原子，142 ppm来自氮掺杂碳核，152和159 ppm来自C-O键，180 ppm来自芹菜素的C=O。(C) UV-Vis谱（计算值与实验值对比），两者高度吻合，验证了所提出的结构模型。

图5. Api-CPDs的生物分布与生物安全性：(A) 静脉注射Api-CPDs-Cy5后不同时间点的体内荧光成像，肾脏区域荧光强且持续达72 h。(B) 离体肾脏荧光图像及(C)荧光强度定量分析。(D) 血浆荧光强度随时间变化定量分析（n=3）。(E) 注射后12 h肾脏切片的荧光图像（上比例尺1000 μm，下100 μm），显示肾皮质优先蓄积。(F) CCK-8法检测不同浓度Api-CPDs处理的HK-2细胞活力，无显著毒性。(G) 注射Api-CPDs与对照小鼠的体重变化。(H) ICR小鼠心、肝、脾、肺、肾的代表性H&E染色切片，未见病理异常。(I-M) 注射后第3天血清BUN、Crea、ALP、ALT、AST水平（n=5），与对照组无显著差异，表明高生物安全性。

图6. Api-CPDs减轻体内AKI：(A) AKI小鼠治疗流程示意图（n=6）。(B-C) 血清Crea和BUN水平：顺铂单独处理显著升高，Api-CPDs联合处理显著降低，且效果优于同等剂量芹菜素。(D-F) 肾组织中炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平，Api-CPDs联合组显著降低。(G) 肾脏H&E染色：顺铂组可见肾小管坏死、扩张、蛋白管型、刷状缘丢失（箭头和星号标记）；Api-CPDs联合组病理改变显著减轻。(H) KIM-1免疫荧光染色，Api-CPDs联合组信号减弱。(I) NGAL的Western blot，Api-CPDs联合组表达下调。

图7. Api-CPDs通过缓解氧化应激减轻凋亡：(A) 肾脏DHE染色（反映超氧化物水平），顺铂组红色荧光强，Api-CPDs联合组显著减弱。(B-E) 肾组织总抗氧化能力（TAOC）、GPx、SOD、CAT活性测定，顺铂组降低，Api-CPDs联合组恢复。(F) TUNEL染色，顺铂组凋亡细胞多，Api-CPDs联合组减少。(G) Western blot检测HK-2细胞中cleaved PARP和cleaved caspase-3，Api-CPDs联合组显著抑制。(H) Annexin V-FITC/PI流式细胞术定量凋亡，Api-CPDs组凋亡率显著低于顺铂组。

图8. Api-CPDs的保护机制：(A) Nrf2、HO-1、NQO-1的Western blot，Api-CPDs上调表达。(B) Nrf2免疫荧光染色，Api-CPDs处理组Nrf2核转位增强。(C-F) qRT-PCR检测HO-1、NQO-1、p62、PINK1的mRNA水平，Api-CPDs上调。(G) Western blot检测Keap1、p62、LC3-II、p-S403-p62、p-S351-p62、PINK1、Parkin，Api-CPDs促进p62 S351磷酸化、降低Keap1、上调PINK1/Parkin。(H) MitoTracker（绿）与LysoTracker（红）共染，Api-CPDs处理组线粒体-溶酶体共定位增加，示线粒体自噬。(I) Mdivi-1（线粒体自噬抑制剂）逆转了Api-CPDs对cleaved PARP和cleaved caspase-3的抑制作用。

图9. Api-CPDs增强顺铂抗肿瘤疗效：(A) 荷瘤小鼠体内荧光成像，Api-CPDs-Cy5在肿瘤区域持续蓄积长达7天。(B) 各组离体肿瘤照片（n=5）。(C) 肿瘤生长曲线：Api-CPDs联合顺铂组肿瘤体积最小，呈剂量依赖性。(D) 肿瘤组织Ki-67免疫组化染色，Api-CPDs联合组阳性细胞最少。(E) A549细胞中p53、Bax、cleaved PARP、cleaved caspase-3的Western blot，Api-CPDs联合组表达上调。(F-G) 荷瘤小鼠血清BUN和Crea水平，Api-CPDs联合组显著低于顺铂单独组，表明肾保护作用。

结论

本研究成功将Janus药物芹菜素转化为碳化聚合物点Api-CPDs。该纳米制剂克服了芹菜素水溶性差、清除快、缺乏靶向性的固有缺陷，实现了肾脏和肿瘤双重靶向蓄积。Api-CPDs通过强效激活Nrf2/HO-1抗氧化通路和促进线粒体自噬，清除受损线粒体，保护肾小管上皮细胞免于顺铂诱导的凋亡和炎症；同时在肿瘤细胞中上调p53及其下游凋亡效应分子，协同增强顺铂的抗肿瘤疗效。在荷瘤小鼠模型中，Api-CPDs实现了在减轻化疗肾毒性的同时显著增强抗肿瘤效果的双重功能。该工作为优化化疗安全性和有效性提供了创新的纳米治疗策略，也为具有Janus活性的天然产物纳米转化开辟了新途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124348