导读

以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在癌症的治疗中取得了巨大成功，但大部分癌症患者仍然在治疗中获益有限，其耐药机制尚不清楚。

近年来，多个研究尝试在PD-1抗体基础上进行联合治疗以期进一步提高疗效。联合抗VEGF疗法可以大幅提升PD-1抗体单药在包括肝癌、胆道癌、肾癌、头颈癌等癌症患者中的疗效。特别是在肝细胞癌（HCC）患者中，联合仑伐替尼（一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）可将抗PD-1单药的客观响应率从17%显著提升至45%。然而，这种联合疗法的响应机制及其能大幅提升单药疗效的机制目前尚不明确，极大限制了该疗法在其他癌症中的应用前景。

本研究通过分析HBV+ HCC患者接受PD-1抗体联合仑伐替尼新辅助治疗过程中的T细胞动态变化，揭示了免疫治疗响应和耐药的机制，发现了特定的T细胞亚群与治疗应答相关。观察到TIL中GZMK+CD8+效应T细胞或效应记忆性T细胞(Teff/Tem)和循环的耗竭前体细胞 (cTem)与联合免疫治疗应答相关。cTem细胞是联合疗法特异性响应的关键效应群体，其富集HBV特异性T细胞并具有强迁移能力。在治疗无应答人群中KIR+CD8+T 细胞和 FOXP3+CD4+Treg细胞富集。上述发现提示为提高免疫治疗疗效提供了潜在的治疗策略（Cancer Cell.2025 Feb 10;43(2):248-268.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2025.01.001）。

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