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氟嘧啶类药物是肿瘤治疗中常用的一类化疗药物。然而,这类药物可能导致DNA损伤,伴随着一些副作用,其中手足综合征(HFS)是较为常见的剂量限制性的皮肤毒性反应。HFS不仅可能影响患者的生活质量,还可能导致治疗的中断或减量,从而损害临床获益和治疗效果。
上海交通大学的Shiyi Zhang/Jie Luo教授团队在本刊发表了题为“DNA damage-mediated cellular senescence promotes hand-foot syndrome that can be relieved by thymidine prodrug”的研究论文,揭示了HFS的病理生理机制,并提出了一种有前景的治疗策略。主要发现:
1. DNA损伤与细胞衰老
研究团队发现,氟尿嘧啶通过诱导DNA损伤引发的角质形成细胞衰老在HFS发生中扮演了重要角色(图1)。当DNA受损时,细胞周期停滞,cGAS-STING信号通路激活,诱导细胞进入衰老状态,引发炎症反应,最终导致HFS的发生。研究强调了DNA损伤是氟尿嘧啶的主要毒性效应之一,减轻DNA损伤是缓解HFS的关键途径。
图1. DNA 损伤介导的细胞衰老在氟尿嘧啶诱导的HFS中至关重要(原文中Figure 2)。
2. 胸苷前药的有效性
研究团队还发现了3,5-邸-O-乙酰胸苷(TDA)这一胸苷前药在HFS治疗中的潜力。TDA通过补充dTMP缺乏,促进DNA修复,从而避免细胞衰老,减少炎症因子的生成,有效缓解HFS症状。重要的是,TDA的使用并未影响化疗药物的抗肿瘤效果,这代表了在预防化疗诱发HFS方面的一个重要进展,有望提高患者的治疗耐受性和生活质量(图2)。
图2. TDA 可以有效阻止5-氟尿嘧啶(5-FU)诱导的细胞毒性(原文中Figure 3)。
总之,这项研究不仅揭示了DNA损伤诱导的细胞衰老是HFS的关键驱动因素,还为胸苷前药等创新治疗策略的开发开辟了新途径(图3)。TDA能够在不影响化疗效果的同时缓解HFS的症状,为HFS的治疗提供了新的方法。该研究增进了我们对HFS分子机制的理解,为更有效地管理化疗期间患者的状况提供了希望,有望改善患者的治疗结果。
图3. 氟嘧啶类药物引起手足综合症的机制示意图(原文中Figure 6)。
文章来源
免费全文下载链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002677
引用这篇文章:
Yang B, Xie X, Wu Z, et al. DNA damage-mediated cellular senescence promotes hand-foot syndrome that can be relieved by thymidine prodrug. Genes Dis. 2023;10(6):2557-2571.
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