人表皮生长因子受体2（HER2）阳性胆管癌是一种罕见疾病，发病率低，恶性程度高。德曲妥珠单抗（T-DXd）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。然而，其在HER2阳性胆管癌中的应用仍处于初步探索阶段。一名 57 岁汉族男性复发性转移性胆管癌患者，在缺乏可靠药物治疗的情况下，对其手术标本进行了HER2表达检测。术后病理检查确诊为胆总管中低分化腺癌。本病例显示HER2扩增，并接受德曲妥珠单抗作为后线治疗，疗效显著。在无疾病进展约 4 个月后，患者血浆肿瘤标志物升高；但在接受德曲妥珠单抗联合仑伐替尼治疗后，疾病再次得到控制，且身体状况和生活质量良好。重新检测肿瘤组织样本以明确靶点突变对于胆管癌的后线治疗是必要的。德曲妥珠单抗治疗HER2扩增胆管癌有效，且在多线治疗后耐受性相对良好。多靶点酪氨酸酶抑制剂联合应用可能是未来克服耐药的一种策略。

背 景

胆道癌（BTC）是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，起源于胆管上皮，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）、胆囊癌（GBC）和壶腹周围癌。总体而言，这些癌症约占所有原发性肝癌的 15% 和胃肠道恶性肿瘤的 3%。令人担忧的是，全球BTC的发病率和死亡率正在上升。大多数胆管癌患者确诊时已处于晚期，或为局部晚期，或已发生转移，预后不良。仅 10%-40% 的患者适合手术切除。目前，手术联合辅助卡培他滨治疗是唯一的治愈性治疗选择。不幸的是，大多数接受根治性手术的患者会出现局部复发或远处转移。历史上，晚期BTC的标准治疗方案为吉西他滨联合顺铂。最近，TOPAZ研究证实了免疫治疗联合化疗的获益。然而，免疫应答预测因子并不常见，且明显缺乏可靠的生物标志物。因此，迫切需要不同的思路和更好的治疗选择。

最近，靶向治疗的出现为多种恶性肿瘤的治疗开辟了新途径。值得注意的是，抗HER2药物在乳腺癌和胃癌中具有治疗效果，这两种癌症均以人表皮生长因子受体2（HER2）高过表达为特征，这使得抗HER2治疗在HER2过表达胆管癌（尤其是eCCA和GBC）中的应用引起了越来越多的关注。HER2是一种酪氨酸激酶跨膜受体，是靶向治疗的有前景生物标志物，其过表达和基因扩增与肿瘤生长和进展相关。有报告显示，15%-30% 的GBC病例、10%-20% 的eCCA病例以及 3%-5% 的iCCA病例存在HER2过表达、基因扩增或两者兼有。一项系统综述和荟萃分析报告显示，eCCA的HER2表达率（19.9%）显著高于iCCA（4.8%）（P = 0.0049）。此外，有报告显示约 3.6% 的eCCA患者存在HER2扩增。然而，关于BTC中HER2靶向治疗的前瞻性试验数据匮乏。迄今为止，抗HER2治疗胆管癌的已报道病例较少。因此，本报告首次提供了德曲妥珠单抗（T-DXd，一种由人源化抗HER2单克隆抗体组成的抗体偶联药物）治疗晚期胆管癌及后续耐药管理的真实世界疗效和安全性证据。

病 例

患者男，57 岁，汉族人，因腹痛于 2019 年 11 月 21 日入住重庆医科大学附属第二医院。患者无显著个人病史或社会心理病史，无恶性肿瘤家族史。磁共振成像显示胆总管上段节段性增厚，考虑肿瘤可能（图1）。随后，患者因胆管癌接受“胆管癌根治术、胆总管切开术及胆道吻合术”，并行Roux-en-Y肝空肠端侧吻合术，未行肝切除术。术后恢复顺利，腹痛明显缓解。

▲图1 不同层面的轴位（A和B）和冠状位（C和D）影像

术后病理检查确诊为胆总管中低分化腺癌，已浸润管壁全层。值得注意的是，存在神经侵犯证据，但无脉管瘤栓，切缘未见恶性肿瘤，且无淋巴结受累（0/3）。免疫组织化学（IHC）提示CK7(+), CK19(+), CK20(−), CDX2(−)，从而排除胃肠道来源（图2）。组织基因检测发现TP53突变，同时伴有VEGFR1和VEGFR2蛋白表达。患者病情在术后常规随访期间保持稳定。

▲图2 免疫组织化学和FISH结果

两年后，即 2021 年 12 月，患者因黄疸再次就诊。上腹部增强磁共振成像显示肝内胆管轻度扩张，左右肝管汇合处可见一可疑肿块，提示胆管癌复发。无病生存期为 2 年。因此，患者于 2022 年 1 月 4 日接受了第二次胆管癌根治性手术。术后患者接受吉西他滨联合顺铂及贝伐珠单抗方案治疗直至 2022 年 8 月，随访期间病情保持稳定。然而，2023 年 6 月 5 日的胸腹部计算机断层扫描（CT）显示胃窦前外侧淋巴结肿大，提示疾病进展，PFS1为17个月。因此，患者自 2023 年 6 月 15 日至 2023 年 8 月 20 日接受度伐利尤单抗 200 mg、白蛋白结合型紫杉醇 400 mg及卡铂 600 mg方案治疗，每 3 周给药 1 次，共 4 个周期。此外，患者接受针对腹部病灶的放疗，计划治疗剂量为 45 Gy/25 次，随后接受度伐利尤单抗（200 mg）维持治疗，共 8 个周期。不幸的是，2024 年 4 月的CT扫描显示新发大网膜及腹膜淋巴结转移，PFS2为 10 个月。因此，患者于 2024 年 4 月 18 日至 2024 年 5 月 31 日接受卡度尼利单抗 500 mg、奥沙利铂 230 mg联合卡培他滨方案治疗，共 2 个周期。但因出现严重手足反应，化疗被迫中断。2024 年 5 月 31 日复查CT显示大网膜、腹膜及肠系膜内多发结节，部分结节轻度增大，糖类抗原199（CA199）水平从 497 U/mL升至 977 U/mL（正常范围：0-37 U/mL）。PFS3为 2 个月。基于后线治疗的个体化原则，对第二次手术标本进行HER2表达检测，经免疫组织化学（IHC）及荧光原位杂交（FISH）检测证实HER2阳性表达（图2）。因此，患者自 2024 年 6 月开始接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗，剂量为 5.4 mg/kg，每 3 周给药 1 次。2024 年 7 月 15 日复查腹部增强CT显示转移灶部分缩小，CA199水平从 783 U/mL降至 174 U/mL（图2、图3）。

▲图3 T-DXd治疗前后CT影像对比

在接受T-DXd治疗期间，患者出现 2 级骨髓抑制，表现为白细胞减少和贫血，同时伴有 1 级肝功能异常。所有不良反应均通过对症治疗得到控制。然而，在T-DXd治疗 4 个月后，糖类抗原199（CA 199）水平随后从 174 U/mL升至 253 U/mL。2024 年 10 月的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示转移灶仍有肿瘤活性（图4）。T-DXd耐药发生后，治疗方案调整为包含多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼（8 mg每日一次）联合T-DXd。该策略实现了疾病的再次控制，仅观察到 1 级血小板减少。患者继续接受随访，CA 199水平维持在较低水平，生活质量良好。

▲图4 不同层面的轴位（A 和 B）和矢状位（C）图像

讨 论

本报告中呈现了一例令人关注的胆管癌术后复发病例，该病例存在HER2扩增，而此类患者缺乏合适的后线治疗选择。值得注意的是，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗实现了疾病控制的改善。据研究人员所知，散发病例中存在HER2扩增的胆管癌病例较为罕见。本报告强调了HER2扩增在胆管癌治疗中的意义，并突出了T-DXd的疗效及耐药后的替代治疗选择。

晚期胆管癌患者的预后通常较差，因其预期生存期相对较短，这凸显了创新治疗策略的迫切需求。有报告显示，约 40% 的胆管癌病例存在可被特定疗法靶向的基因变异。常见的分子改变包括异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变（15%–20%）、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合（10%）、HER2扩增和突变（5%–10%）以及原癌基因BRAF突变（3%）。因此，针对不同突变谱的多种药物正被探索用于晚期胆管癌的治疗。例如，培米替尼（pemigatinib，佩米替尼）因其作为FGFR1、FGFR2和FGFR3的选择性口服小分子抑制剂的强效活性，已获批用于晚期胆管癌的治疗。

相比之下，HER2是胆管癌分子靶向治疗的一个极具潜力的靶点。HER2是由 4 种蛋白组成的家族成员之一，该家族还包括HER1（又称表皮生长因子受体，EGFR）、HER3和HER4。HER2过表达可见于多种实体瘤，包括乳腺癌、胃癌、胆道肿瘤、膀胱癌、胰腺癌和妇科肿瘤。HER2过表达与更具侵袭性的肿瘤表型、不良预后、复发风险增加以及对常规化疗反应有限相关。在本例晚期胆管癌中，标准治疗失败后评估第二次手术标本的HER2蛋白表达至关重要。患者初始手术标本中未检测到HER2基因变异，研究人员推测这可能主要源于胆管癌固有的异质性。

抗体偶联药物（ADC）是一类复杂的治疗药物，由单克隆抗体与细胞毒性化疗载荷偶联而成，可实现化疗药物向癌细胞的靶向递送，同时可能降低全身毒性。ADC是多种癌症的潜在治疗途径，仍是当前研究与开发的重要方向。T-DXd是一种ADC，由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和强效拓扑异构酶I抑制剂组成。目前，T-DXd已获批用于HER2低表达或过表达的晚期乳腺癌、HER2阳性胃癌及非小细胞肺癌的治疗。关于T-DXd在胆管癌中应用的临床研究较少。II期HERB试验评估了T-DXd在不可切除或复发性胆道肿瘤（BTC）患者中的疗效，结果显示HER2阳性（IHC 3+和2+）患者的客观缓解率（ORR）为 36.4%，疾病控制率为 81.8%，中位无进展生存期（PFS）为 5.1 个月（95%CI：3.0–7.3），中位总生存期（OS）为 7.1 个月（95%CI：4.7–14.8）。此外，其缓解率超过了另一项针对HER2靶向联合治疗（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）的临床试验结果。在II期DESTINY-PanTumor02试验中，对T-DXd进行了进一步探索，该试验涵盖7个肿瘤队列，其中BTC队列的ORR为22.0%，中位PFS和OS分别为4.6个月（95%CI：3.1–6.0）和 7.0 个月（95%CI：4.6–10.2）。值得注意的是，IHC 3+患者的预后优于IHC 2+患者（ORR：56.3%；中位OS：12.4个月）。本例患者接受T-DXd作为四线治疗，获得了 4 个月的PFS，这与DESTINY-PanTumor02试验的结果一致。然而，需要注意的是，T-DXd存在独特的潜在副作用，其中部分可能严重甚至致命。必须进行密切监测，一项纳入 8 项临床试验的荟萃分析显示，间质性肺病和心脏毒性的发生率分别为 10.9% 和 1.2%。此外，常见的 ≥3 级治疗相关不良事件包括贫血（53.1%）、中性粒细胞减少（31.3%）、白细胞计数降低（31.3%）和淋巴细胞计数降低（21.9%），25.0% 的患者发生间质性肺病。本例患者也出现了类似的不良事件，包括白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少和肝功能损害，但均局限于 1–2 级。

尽管抗体偶联药物（ADC）技术取得了显著进展，但耐药性仍是一个严峻的挑战。目前已发现多种驱动ADC耐药的机制，包括以下 8 个方面：抗原相关耐药、载荷相关耐药、内化和转运通路受损、溶酶体功能障碍、药物外排泵活性、细胞周期改变、替代信号通路激活以及凋亡机制失调。值得注意的是，一种常见的耐药机制涉及通过药物外排泵过表达增加药物外排。无论是通过新的ADC设计还是联合治疗，开发克服ADC耐药的策略是一个持续且复杂的研究领域。另一个关键问题是肿瘤异质性，这可能降低ADC对低抗原表达肿瘤细胞的疗效。为了对抗耐药性，联合治疗（如TKI联合T-DXd）已在多项I、II和III期试验中进行评估，以探索潜在的协同效应。ADC与免疫检查点抑制剂联合可能增强肿瘤中CD8+效应T细胞的浸润，从而改善治疗反应。在本例中，多靶点TKI仑伐替尼与T-DXd联合使用对T-DXd耐药有效，最终延长了患者生存期。研究人员推测，本例患者T-DXd耐药的发生可能与下游信号通路的激活有关。

结 论

总之，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为HER2阳性胆管癌的后线治疗显示出疗效和安全性。应强调重新检测基因或组织样本以指导治疗决策，且T-DXd与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合可在T-DXd治疗耐药后提供一种可行的选择。

HER2蛋白表达检测（IHC方法学）、HER2基因扩增检测（FISH+IHC方法学）可预测曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2靶向药物疗效。VEGFR1/2蛋白表达（IHC方法学）可指导索拉非尼等多靶点抑制剂治疗。

参考文献：

Bao X, Chen Z, Xiong J, Yang Z, Zhang N. Advanced cholangiocarcinoma with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification treated with Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): A case report. Medicine (Baltimore). 2025 Aug 29;104(35):e44094. doi: 10.1097/MD.0000000000044094. PMID: 40898491; PMCID: PMC12401208.

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