在风湿免疫科，有一种疾病被称为“沉默的杀手”，它会让血液异常凝固，引发反复血栓、流产，甚至危及生命，这就是抗磷脂综合征（APS）。对于许多常规抗凝治疗效果不佳的复发难治性患者，诊治之路充满挑战。

认识“狡猾”的抗磷脂综合征

抗磷脂综合征的核心问题在于患者体内产生了抗磷脂抗体（aPL）。这种抗体就像“敌我不分”的破坏分子，攻击自身的血管细胞，导致血栓形成。这种疾病非常“狡猾”：

1 分型复杂：

可分为原发性APS和继发于其他疾病（如系统性红斑狼疮）的继发性APS。

2 表现多样：

除了典型血栓，还常有血小板减少、皮肤网状青斑、心脏瓣膜病变等“非标准”表现，极易漏诊、误诊。

3 治疗棘手：

传统治疗以抗凝药（如阿司匹林、华法林）为主，但对部分重症患者效果有限，且需长期用药，出血风险高。

追根溯源：致病抗体从何而来？

要制服这个“杀手”，首先要了解它的武器——aPL抗体是如何产生的。研究表明，产生这些有害抗体的“元凶”是体内的B细胞。B细胞是免疫系统的“炮兵”，正常情况下负责产生抗体抵御外敌。但在APS患者体内，B细胞功能紊乱，开始“误伤友军”。在这个过程中，两个关键“帮凶”起到了推波助澜的作用：

1 BAFF（B细胞激活因子）：如同B细胞的“养料”，BAFF水平过高会滋养大量异常B细胞，导致抗体过度生产。

2 浆细胞：这是B细胞发育的终末阶段，是直接生产抗体的“工厂”。更棘手的是，成熟的浆细胞表面没有CD20标记，使得一些靶向CD20的药物对它无效，导致疾病迁延不愈。

生物制剂“组合拳”：1+1>2的治疗新策略

基于对发病机制的深入理解，医学家们将目光投向了能够精准靶向免疫环节的生物制剂。单一的生物制剂往往效果有限，而序贯联合使用则可能打出“组合拳”，实现1+1>2的疗效。

01 第一拳：利妥昔单抗（RTX）—— “精准清剿”

角色：“清道夫”。

作用：RTX是一种抗CD20单克隆抗体，能精准地清除体内发育中的B细胞，从源头上减少“破坏分子”的兵力。

局限：RTX对已经成熟、专门生产抗体的浆细胞“工厂”无能为力。而且，清除B细胞后，体内BAFF“养料”水平会反馈性激增，可能导致B细胞“春风吹又生”，病情复发。

02 第二拳：贝利尤单抗（BEL）或泰它西普（TA）—— “断粮绝援”

角色：“后勤切断专家”。

作用：

贝利尤单抗（BEL）：能特异性阻断BAFF“养料”，让异常的B细胞得不到补给，从而“饿死”。

泰它西普（TA）：这是一种国产新药，作用更广泛。它能同时阻断BAFF和另一个激活因子APRIL，相当于“双重断粮”，对浆细胞也有抑制作用，潜力巨大。

“组合拳”的巧妙之处：先使用RTX进行“大扫除”，清除大部分B细胞；紧接着使用BEL或TA进行“断粮”，防止残存的B细胞死灰复燃。这种序贯疗法已被一些研究证实，在治疗难治性系统性红斑狼疮和免疫性血小板减少症中显示出良好效果，并能有效降低有害抗体水平。目前，已有成功案例表明，该策略也能让顽固的APS患者血小板回升，血栓事件减少。

展望未来：个体化精准治疗是方向

尽管生物制剂联合疗法前景广阔，但它目前仍主要用于常规治疗无效的难治性患者，并非一线选择。医生需要根据患者的具体抗体谱、临床表现等，制定高度个体化的方案。探索RTX联合TA等新型联合方案的有效性和安全性，将是下一步重要的研究方向。这标志着我们对APS的治疗，正从传统的“抗凝”模式，迈向以免疫调节为核心的“对因治疗”新时代。

总结而言

对于备受困扰的APS患者而言，生物制剂联合疗法犹如黑暗中的一束光。随着研究的不断深入，这套“组合拳”必将更加精准、有效，为更多患者带来长期稳定、高质量的生活。

参考文献：张晓宇_1，2 舒 强₁

山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期

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