中枢神经系统损伤后星形胶质细胞通过形成胶质界膜，沿着血管周围间隙，脑膜和组织病变区域将神经实质和非神经细胞（脑膜细胞、内皮细胞、周细胞等）分开。以往研究认为这些边界的星形胶质细胞阻碍再生过程。最近研究表明这些新生成的星形胶质细胞调节病变边界的炎症，促进创伤性中枢神经系统损伤后的组织修复和功能恢复。

2025年10月25日空军军医大学杨清武团队在Neuron杂志发表文章“BST2 expression at astrocyte borders promotes microglial recruitment via the C3/C3aR signaling”发现脑卒中模型小鼠病变区域边界星形胶质细胞富集表达Bst2，通过C3-C3aR信号募集小胶质细胞，引起神经元凋亡。

1 脑损伤病变边界富集表达Bst2阳性星形胶质细胞

中动脉栓塞模型(MCAO)是广泛认可的局灶性脑缺血动物模型，研究人员对MCAO模型小鼠皮层病变区域的星形胶质细胞进行单细胞测序，根据分子特征将星形胶质细胞分为6个亚簇（As0-As5），其中亚群As2与小胶质细胞的通讯最为活跃且频繁。脑损伤后As2星形胶质细胞的比例显著升高。在As2星形胶质细胞群差异性富集表达的基因表现为干扰素响应特征：Bst2、Ifitm3、Ifi209、Ifi203和Mrc1等干扰素诱导基因的表达水平显著升高。

Bst2是As2与干扰素响应星形胶质细胞群共有的差异表达基因。免疫荧光显示脑损伤后第5天病变区Bst2阳性星形胶质细胞持续增加至1周后趋于稳定。这些Bst2阳性星形胶质细胞呈明显的空间差异性分布特征：在病变边界处密集，并随距离增加而减少。BST2在神经元、内皮细胞和小胶质细胞上表达较少。外伤性脑损伤、阿尔茨海默病等疾病中也存在富集表达Bst2阳性星形胶质细胞。

图1、脑损伤病变边界富集表达Bst2阳性星形胶质细胞

2 BST2阳性星形胶质细胞通过分泌C3驱动C3aR阳性小胶质细胞富集于病变边界

进一步实验发现脑损伤后IBA1阳性小胶质细胞数量增多，并聚集在边界区域BST2⁺星形胶质细胞附近。配体-受体分析中，C3-C3ar1被识别为最强的相互作用对。免疫荧光实验显示C3主要表达在星形胶质细胞中。脑损伤后C3aR阳性细胞聚集于Bst2阳性C3阳性星形胶质细胞附近，这些C3aR阳性细胞主要为小胶质细胞。

特异性敲除星形胶质细胞的Bst2后显著减少边界区的Bst2+星形胶质细胞及小胶质细胞数量，减少梗死面积，改善运动功能。同时，小胶质细胞激活标志物LAMP1与CD68的表达也随之下降。进一步研究发现，损伤区域的C3表达降低，C3aR+小胶质细胞数量也显著减少。C3过表达后可阻断敲除Bst2的改善作用。利用病毒工具特异性过表达星形胶质细胞的Bst2后边界区C3蛋白水平升高，小胶质细胞数量增加，神经元密度降低。这些结果提示Bst2阳性星形胶质细胞通过分泌C3促进C3aR阳性小胶质细胞向病变边界区域募集。

图2、BST2阳性星形胶质细胞通过分泌C3驱动C3aR阳性小胶质细胞富集于病变边界

3 BST2通过NF-κB信号促进C3表达

原代星形胶质细胞接受TNFα 和 IFNβ共同刺激后可引起C3蛋白水平升高，将上述培养基添加到原代小胶质细胞后显著激活小胶质细胞；特异性敲除Bst2可降低C3蛋白水平，抑制小胶质细胞活性。反之，过表达Bst2促进C3蛋白表达，增强小胶质细胞活性，这种促进作用可被C3aR拮抗剂所阻断。

已有研究表明Bst2可激活NF-κB，后者可促进C3的表达。NF-κB的激活依赖于BTK和PKCβ等多种激酶。TNFα 和 IFNβ共同刺激后促进p-65核转位,敲除星形胶质细胞Bst2可抑制p-65核转位，降低PKCβII磷酸化水平。反之，过表达星形胶质细胞Bst2促进p-65核转位，增加PKCβII磷酸化水平。腹腔注射抗Bst2单克隆抗体后可减少病变区域小胶质细胞激活，改善运动障碍。

图3、BST2通过NF-κB信号促进C3表达

总结：

本文发现脑卒中病变区域边界Bst2阳性星形胶质细胞增多，增加PKCβII磷酸化水平，激活NF-κB，促进C3表达，依赖于C3aR，促进小胶质细胞募集。

【参考文献】

Zhang et al., BST2 expression at astrocyte borders promotes microglial recruitment via the C3/C3aR signaling,Neuron (2025),

 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.038

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