卵巢癌（Ovarian cancer, OC）是最致命的妇科恶性肿瘤之一。对于新确诊的卵巢癌患者，肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗仍是标准的治疗方案。研究表明，超70%的卵巢癌患者尤其高级别浆液性卵巢癌患者对铂类化疗药物的反应性较好。然而随着治疗的推进，大部分患者最终会产生耐药性，导致疗效下降。此外，卵巢癌铂耐药还存在铂耐药定义不准确、异质性强导致铂耐药发生后治疗方案选择困难、继发性耐药患者的临床组织样本难以收集且现有模型无法反映患者真实情况等难点。因此，如何，精准筛选铂耐药卵巢癌患者及逆转耐药，改善铂耐药卵巢癌患者预后已成为临床治疗的一大挑战。

基于铂耐药卵巢癌患者的治疗困局，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院王静教授团队在本刊发表了题为“Platinum-resistant ovarian cancer: From mechanisms to treatment strategies”综述文章，深入探讨了卵巢癌患者铂耐药的机制及铂耐药卵巢癌患者的治疗进展，并提出了潜在可行的治疗方案。

1.卵巢癌患者铂耐药机制

既往研究表明卵巢癌铂耐药与基因及表观遗传学改变（TP53突变、CCNE1基因扩增、PTEN突变、BRCA1甲基化等）、铂类药物转运、同源重组修复恢复、细胞凋亡等通路密切相关。近年来，越来越多的卵巢癌铂耐药的新机制被发现。例如，组蛋白甲基化及乳酸化等均与铂耐药密切相关；跨损伤DNA合成（TLS）修复，DNA链间交联（ICL）修复增强可导致卵巢癌铂耐药；此外，肿瘤细胞代谢重编程，包括有氧糖酵解，脂肪酸合成和氧化增强、氨基酸代谢重编程等均可导致卵巢癌铂耐药。随着单细胞测序的发展，研究者发现肿瘤微环境的改变，尤其肿瘤干细胞、间皮细胞、脂肪细胞、肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞等与肿瘤细胞的交互均可导致铂耐药。在本文中，我们从基因组及表观遗传学改变、药物转运与代谢异常、DNA损伤修复通路、代谢重编程、肿瘤微环境改变以及细胞程序性死亡方式改变等方面全面综述了卵巢癌患者铂耐药的主要分子机制（图1）。

图1 卵巢癌患者铂耐药的机制（原文中Figure 1）

2.铂耐药卵巢癌患者的治疗进展及展望

此外，近年来针对铂耐药卵巢癌患者的新药物研发及治疗策略均取得了长足进步。2022年ADC药物米韦妥昔单抗被FDA加速批准用于FRα阳性的铂耐药卵巢癌患者的治疗。MIRASOL 三期临床试验证实，韦妥昔单抗不仅能帮助提高铂耐药卵巢癌患者PFS，同时成为唯一报道可提高铂耐药卵巢癌患者OS的药物。根据2024年 NCCN指南，靶向HER2的ADC药物T-DXd也被推荐用于HER2 IHC 3+/2+表达的铂耐药卵巢癌患者的治疗。除ADC药物之外，免疫治疗及其他的联合治疗策略在提高铂耐药卵巢癌患者的预后方面均取得了令人鼓舞的成绩。

因此，我们全面梳理和总结了针对铂耐药卵巢癌患者的临床试验进展情况并提供了几种可行的潜在治疗方案。最后，鉴于多组学技术的开展及AI技术在药物疗效预测等方面的巨大优势，我们提出了“多组学分析+AI辅助”的全新的个体化疗效预测和治疗模型，为未来开展铂耐药卵巢癌患者个体化诊疗，提高铂耐药卵巢癌患者预后提供了研究方向（图2）。

图2 铂耐药卵巢癌患者的疗效预测及个体化治疗模型（原文中Figure 4）

本文主要通讯作者王静教授，主任医师、博士生导师、博士后合作导师、国务院特殊津贴专家、《肿瘤药学》杂志主编，湖南省重点学科妇科肿瘤学科带头人，CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主委，国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主委，中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主委。主持及参与包括科技部重大专项，国家十三五“新药临床评价技术平台建设项目”，国家自然科学基金，科技厅重点研发项目等多个项目。以第一或通讯作者在The Lancet Oncology、Molecular Cancer、Journal of the National Cancer Institute、Clinical Cancer Research、Journal Of Experimental & Clinical Cancer Research、Redox Biology等顶级期刊发表SCI论文50余篇。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002909

引用这篇文章：

Li H, Sheng J, Zheng S, et al.Platinum-resistant ovarian cancer: From mechanisms to treatment strategies. Genes Dis. In press.

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