在恶性肿瘤的浩瀚谱系中，神经内分泌癌 是一类相对罕见却极具侵袭性的疾病。当这类肿瘤发生在肺部以外的部位——如胃、胆道、胰腺、生殖泌尿系统等，便被归类为肺外神经内分泌癌（EP-NEC）。大多数患者在确诊时已处于晚期，面临转移的困境，预后极不乐观。

目前，依托泊苷联合铂类 是晚期EP-NEC公认的一线标准化疗方案。然而，一旦疾病进展，后续的治疗选择极为有限，疗效也难尽如人意。既往研究显示，二线治疗的客观缓解率仅为10%-30%，中位无进展生存期约2-4个月，总生存期约5-7个月。为这一患者群体寻找高效、安全的后续治疗方案，成为临床上面临的严峻挑战。

近日，国际顶级医学期刊《柳叶刀》发表了一项由中国研究者主导的多中心、单臂、II期临床研究，首次评估了 “纳武紫杉醇（白蛋白结合型）联合贝伐珠单抗” 这一组合方案在经治晚期EP-NEC患者中的疗效与安全性，结果令人鼓舞。

研究设计与患者特征

该项研究于2021年1月至2024年3月期间开展，共纳入79名 既往接受过至少一线系统治疗（全部接受过铂类化疗）后进展的晚期EP-NEC患者。患者每两周接受一次纳武紫杉醇（150 mg/m²）联合贝伐珠单抗（5 mg/kg）静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

入组患者的中位年龄为61岁，其中消化系统来源的肿瘤占主导（80%），尤以胃（51%）最为常见。超过半数的患者（50.6%）在接受该方案前已历经至少二线治疗，这反映了研究人群的高度难治性。

图：患者流程图

卓越疗效：生存期显著延长，肿瘤反应率高

研究结果达到了预设的主要终点，显示出卓越的疗效：

• 生存期显著延长： 中位总生存期（OS）达到12.8个月，远超历史对照的5-7个月。中位无进展生存期（PFS）为5.3个月。

• 高肿瘤缓解率： 在76例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）高达55%，意味着超过一半的患者肿瘤显著缩小。疾病控制率（DCR）达到87%，表明绝大多数患者的病情得到了有效控制。

• 缓解持久： 获得缓解的患者，其中位缓解持续时间（DoR）为5.7个月，且有7名患者的缓解持续时间超过了1年。

亚组分析：探寻优势人群与预后因素

进一步的探索性分析揭示了一些有价值的趋势：

• 原发部位与疗效： 尽管未达到统计学显著性，但胃来源的EP-NEC患者显示出更高的客观缓解率（67% vs 43%）。而在非胃来源的肿瘤中，食管和生殖泌尿来源的患者反应率较高，胰腺和结直肠来源则相对较低，提示肿瘤原发部位可能影响治疗效果。

• 预后因素： 多因素分析明确，转移器官数量超过2个 是PFS和OS更短的独立预测因素。此外，基线身体状况更好（ECOG PS 0分）、无肝转移或无腹膜转移的患者，也显示出更优的生存趋势。

安全可控：毒性谱可管理，与已知特征一致

在安全性方面，该联合方案的表现与两种药物的已知毒性谱相符，且大多可控：

• 主要毒性为血液学不良反应： 最常见的3级及以上治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（35%） 和白细胞减少（19%）。

• 贝伐珠单抗相关毒性轻微： 与抗血管生成药物贝伐珠单抗相关的蛋白尿、鼻出血、高血压等事件，绝大多数为1-2级，未出现3级及以上严重事件。

• 无治疗相关死亡： 研究中未发生与治疗直接相关的死亡事件。

图：根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解情况。a. 有效性可评估患者中，按原发部位划分的最佳肿瘤缓解瀑布图。“其他” 类别包括未知部位（n=5）、十二指肠（n=2）、胸腺（n=2）和臀部（n=1）。b. 治疗暴露时间与缓解持续时间；c. 肿瘤大小随时间的总体变化。

研究意义与未来展望

本研究作为首个探讨纳武紫杉醇联合贝伐珠单抗在晚期难治性EP-NEC中应用的前瞻性II期试验，取得了超越历史数据的出色结果，为这一缺乏标准治疗的患者群体提供了一个极具潜力的新选择。

研究者指出，纳武紫杉醇作为化疗药物可直接杀伤肿瘤细胞，同时可能动员循环内皮祖细胞；而贝伐珠单抗则通过抑制VEGF，促进肿瘤血管正常化，改善化疗药物的输送，两者可能产生协同增效作用。

当然，本研究作为单臂试验存在其固有局限性，例如缺乏随机对照，患者原发部位存在异质性等。基于这些充满希望的成果，研究团队计划开展后续的III期随机对照试验，旨在将该联合方案与当前常用的二线化疗（如FOLFIRI）进行头对头的比较，以进一步确证其疗效，并有望改写临床实践指南。

结语

对于在铂类化疗后进展的晚期肺外神经内分泌癌患者而言，纳武紫杉醇联合贝伐珠单抗方案犹如黑暗中的一道曙光，带来了生存期的显著延长和高比率的肿瘤缩小，且安全性可控。这一研究不仅填补了临床治疗的空白，更标志着在攻克罕见且难治性肿瘤的道路上，我们正迈出坚实而有力的一步。

原始出处

Zhang, Panpan et al.Nab-paclitaxel plus bevacizumab for patients with metastatic extrapulmonary neuroendocrine carcinoma: a phase 2 single-arm study.eClinicalMedicine, Volume 90, 103598

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Tags： eClinicalMedicine：纳武紫杉醇联合贝伐珠单抗，为铂类耐药晚期 EP-NEC 患者带来曙光