炎症性肠病（IBD）是一类以慢性、复发缓解性肠道炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡ative colitis（UC）。尽管现有生物制剂的应用改善了部分患者的预后，但仍有相当比例患者疗效不佳或出现耐药，凸显了探索新治疗靶点的重要性。近年研究表明，肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）与其受体死亡受体3（DR3）在IBD发病中发挥关键作用，尤其通过调控T细胞平衡影响疾病进程。然而，TL1A/DR3信号是否以及如何参与Th9细胞（一类以分泌IL-9为特征的辅助T细胞）的致病性调控，尤其是在CD中的作用，尚不明确。

近期，发表于Gastroenterology杂志的一项研究，系统探讨了TL1A/DR3信号在实验性CD样回肠炎中对Th9细胞分化与致病性的调控作用。研究者以自发发展为CD样回肠炎的SAMP1/YitFc（SAMP）小鼠为核心模型，通过构建DR3基因敲除的SAMP小鼠（DR3⁻/⁻×SAMP），并结合体外极化Th9细胞、转录组与磷酸化蛋白质组分析、细胞过继转移及IL-9阻断实验，揭示了该信号轴在Th9细胞介导的肠道炎症中的核心地位。

研究首先证实，DR3缺失显著减轻了SAMP小鼠的肠道炎症程度，并伴随回肠组织中IL-9 mRNA和蛋白水平的下降。关键Th9分化正调控因子（如 SpI1、Batf3）表达下调，而抑制性基因（如 Id3、Tal1）表达上升，提示DR3信号是Th9细胞分化及其效应功能所必需的。在体外实验中，TL1A的加入显著增强了野生型SAMP来源的Th9细胞（Th9WT）中IL-9的分泌，而该效应在DR3⁻/⁻×SAMP来源的Th9细胞（Th9KO）中消失，进一步确立了TL1A/DR3轴对Th9极化的直接促进作用。

图：在SAMP小鼠中，DR3基因的缺失会降低IL-9的水平

进一步通过RNA测序（RNA-seq）分析发现，与Th9WT相比，Th9KO细胞中有741个基因表达发生显著改变，其中437个上调、315个下调。通路富集分析显示，IBD相关通路、JAK-STAT信号、趋化因子信号、T细胞受体（TCR）信号等关键炎症通路在Th9KO中显著受抑。具体而言，多个促炎因子（如 Il1α、Il5、Il12α）及趋化因子（如 Ccl24、Ccl17）表达下降，而抗炎因子 Il10 及调节性T细胞（Treg）关键转录因子 Foxp3 表达上升，提示DR3缺陷使Th9细胞由促炎表型向抗炎/调节性表型转变。

图：阻断IL-9能够改善SAMP小鼠的CD样回肠炎

磷酸化蛋白质组学分析进一步揭示，Th9WT细胞中多个与细胞因子信号、免疫应答、细胞增殖相关的通路被显著激活，包括Hippo通路关键分子（如STK4、YAP/TAZ复合体调控蛋白）的磷酸化状态发生改变，进而可能影响肠道屏障修复与免疫细胞极化。此外，Th9WT中IL-8、CCR3等趋化因子通路激活，而IL-10、IL-17等通路被抑制，进一步强化了其促炎特性。

为验证Th9细胞的体内致病性，研究者将Th9WT与Th9KO细胞分别过继转移至免疫缺陷型Rag2⁻/⁻及SAMP×Rag2⁻/⁻受体小鼠。结果显示，接受Th9WT细胞的小鼠出现更严重的结肠炎与回肠炎症，伴随更高水平的 Il9、Tnf、Il18 等促炎因子表达；而Th9KO受体鼠则表现出较轻的病理损伤和更高的 Il10 表达。该结果明确表明，DR3信号是Th9细胞在体内发挥致病性的关键。

在治疗转化层面，研究者进一步在SAMP小鼠中施用抗IL-9中和抗体，发现其可显著减轻回肠炎症程度，并伴随多个促炎因子基因表达的下降，提示靶向IL-9可能成为CD治疗的新策略。

最后，为验证该机制在人类疾病中的相关性，研究者分析了IBD患者肠道活检样本及公共数据库（Mount Sinai IBD Registry）的RNA-seq数据。结果显示，CD和UC患者炎症黏膜中Th9特征基因（如 SPI1、BATF3、IRF4）表达上调，而抑制性基因 ID3 表达下降，与SAMP小鼠中的表达模式高度一致，进一步支持了该动物模型与研究结论的临床转化价值。

综上，本研究首次系统阐明了TL1A/DR3信号通过促进Th9细胞极化、增强其促炎表型，进而驱动CD样肠道炎症的分子与细胞机制。该发现不仅深化了对IBD免疫病理机制的理解，也为开发针对TL1A/DR3/Th9轴的新型治疗策略提供了坚实的实验依据。未来，针对该通路的多靶点干预（如抗TL1A、抗DR3或抗IL-9疗法）有望为难治性CD患者带来新的希望。

原始出处

Menghini P, Buttó LF, Gomez-Nguyen A, et al. Tumor Necrosis Factor-Like Ligand 1A/Death Receptor 3 Signaling Regulates the Generation of Pathogenic T Helper 9 Cells in Experimental Crohn's Disease. Gastroenterology. 2025;169(5):892-908. doi:10.1053/j.gastro.2025.03.035

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Tags： Gastroenterology：TL1A/DR3信号轴通过调控致病性Th9细胞驱动实验性克罗恩病样回肠炎的新机制