肠道纤维化是克罗恩病病程中一种常见且严重的并发症，约30%至50%的患者最终会因此形成肠道狭窄。该病理过程以细胞外基质，尤其是胶原蛋白的过度沉积为特征，目前临床上尚缺乏能够特异性逆转或抑制纤维化的批准药物。近期，发表在Gastroenterology杂志的一项研究，通过整合空间RNA测序、高通量筛选与生物信息学等前沿技术，深入探索了肠道纤维化的新靶点与新疗法，并意外发现已获批用于治疗艰难梭菌感染的抗生素——非达霉素，展现出显著的抗肠道纤维化潜力。

研究团队首先利用10X Genomics Visium空间RNA测序技术，精准分析了来自狭窄型克罗恩病患者的纤维化回肠组织。结果发现，血小板衍生生长因子受体β在纤维化区域中特异性高表达。随后，功能实验证实，利用小干扰RNA敲低PDGFRB，能够有效抑制由患者血清外泌体诱导的胶原蛋白表达，确立了PDGFRβ在驱动纤维化中的核心地位。为了寻找能够靶向此通路的药物，研究团队对2621种FDA已批准药物进行了高通量筛选，鉴定出包括帕纳替尼和米哚妥林在内的PDGFRβ抑制剂能有效抑制胶原启动子活性。进一步通过机器学习模型与分子对接模拟预测，非达霉素与PDGFR具有高亲和力结合潜力，提示其可能是一个未被发掘的PDGFRβ抑制剂。

在机制验证层面，研究证实非达霉素能在mRNA和蛋白水平上显著下调PDGFRB的表达，并抑制其磷酸化活化。在CDS患者来源的肠道成纤维细胞和新鲜回肠组织中，非达霉素有效降低了胶原蛋白COL1A1和COL1A2的mRNA表达以及ProCOL1A1蛋白的合成。值得注意的是，PDGFRβ的配体PDGF-BB可以部分逆转非达霉素的抗纤维化作用，表明其药效依赖于对PDGFRβ通路活性的抑制。研究还深入揭示了糖原合成酶激酶-3β作为PDGFRβ下游关键信号介质的作用。非达霉素能够促使GSK3β发生去磷酸化而激活，而使用GSK3抑制剂SB415286能模拟非达霉素的抗纤维化效果，使用GSK3磷酸化激活剂IGF-1则能拮抗非达霉素的作用，这共同证明了GSK3β是非达霉素发挥作用的另一关键靶点。

图：非达霉素与PDGFR的DockThor分子对接预测分析

研究的临床前价值在SAMPI/YitFc自发性回肠炎及回肠纤维化小鼠模型中得到了充分验证。口服给予非达霉素不仅能显著改善回肠的组织结构，降低纤维化和炎症评分，还能抑制回肠中Pdgfrb的mRNA表达以及PDGFRβ和GSK3β的磷酸化水平。更重要的是，通过慢病毒过表达Pdgfrb或Gsk3b，可以完全废除非达霉素的治疗效果，从正反两方面证实了其药效是通过抑制PDGFRβ/GSK3β轴来实现的。此外，非达霉素展现出独特的临床转化优势：它几乎不被吸收至全身循环，从而最大限度地提高了药物在肠道狭窄部位的局部暴露浓度，并避免了系统性抑制PDGFRβ可能带来的副作用；同时，它不影响肠道菌群的多样性，其抗纤维化作用独立于其抗菌特性。

图：非达霉素通过抑制Pdgfrb和GSK3b抑制SAMP1/YitFc小鼠回肠纤维化

综上所述，本研究通过一套创新的多组学与高通量筛选工作流程，首次揭示非达霉素可通过双重抑制PDGFRβ和GSK3β的活性与表达，有效减轻肠道纤维化。鉴于其已有的良好安全性数据、肠道局部作用的特点以及双重抗纤维化与抗炎作用的潜力，非达霉素为代表了一种极具前景的“老药新用”策略，为攻克克罗恩病肠道纤维化这一临床难题带来了新的希望。未来的临床试验将最终确定其在患者群体中的确切疗效。

原始出处

Irwin S, van Daelen M, Almaraz I, et al. Fidaxomicin Reduces Collagen Expression in Intestinal Fibroblasts Via Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta and Glycogen Synthase Kinase-3 Beta Inhibition. Gastroenterology. 2025;169(5):925-941.e2. doi:10.1053/j.gastro.2025.04.028

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Tags： Gastroenterology：非达霉素通过抑制PDGFRβ与GSK3β通路减轻肠道纤维化的机制与前景