临床证据表明脑卒中后存在情感障碍（PSED）:约22%患者在3个月内出现焦虑，超过三分之一的患者5年内出现抑郁。脑卒中后全身性炎症被认为是影响患者短期和长期预后的关键因素。已有研究表明脑卒中通过诱导外周先天免疫记忆训练，加重血脑屏障损伤，引起外周炎症因子及其代谢产物进入大脑中，触发持续性炎症反应，增加情感障碍患病风险。外周中性粒细胞参与脑卒中后抑郁症的发生过程。中性粒细胞诱捕网( NETs)是由中性粒细胞释放的一种网状结构，直接靶向免疫微环境，触发神经炎症反应。

2025年10月11日上海交通大学医学院松江研究院高郑润研究员、瑞金医院神经内科吴逸雯主任和基础医学院徐天乐教授在Neuron杂志发表文章揭示了外周中性粒细胞诱捕网通过星形胶质细胞调控脑卒中后情感障碍的发生。

1 外周和大脑NETs介导PSED行为的发生

研究人员发现PSED患者外周血液NETs水平显著升高，PT(Photochemical thrombosis)模型小鼠（通过光化学反应诱导血栓形成的动物模型）在损伤2-3周后出现显著焦虑样和抑郁样行为，这些情感障碍行为与升高NETs密切相关。利用基因工具小鼠特异性中性粒细胞Pad4（Pad4 cKO小鼠）降低外周NETs水平后可显著阻断PT模型引起的情感障碍。在经历PT模型损伤后野生型小鼠的血脑屏障损伤比Pad4 cKO小鼠更加严重。野生型小鼠大脑实质内注射外源性NETs可引起焦虑样和抑郁样行为，但在Pad4 cKO小鼠并不出现类似的情感障碍行为。

图1、大脑实质NETs介导PSED行为的发生

2 NETs通过重塑星形胶质细胞介导PSED行为的发生

研究人员通过单细胞测序技术发现NET相关的细胞亚群与星形胶质细胞相关的功能（趋化活性、胶质细胞分化等功能）中显著富集。双光子钙成像系统记录到在注射NETs后可引起皮层星形胶质细胞钙离子活性显著增加。慢性2周注射NETs后星形胶质细胞胞体面积显著增加，星形胶质细胞和NETs接触也显著增多，但注射中性粒细胞并不引起类似星形胶质细胞的病理变化。慢性注射NETs后并不引起小胶质细胞形态变化，也不促进小胶质细胞和NETs接触。清除小胶质细胞后也并不能改善PT模型小鼠的情感障碍。

光纤钙成像系统记录到在十字高架实验中小鼠在进入开放臂区域时皮层星形胶质细胞钙离子活性显著增加，离开该区域时钙离子活性下降。在经历悬尾实验后皮层星形胶质细胞钙离子活性也显著增加，这些结果表明皮层星形胶质细胞钙离子活性与负性情绪相关。慢性激活皮层星形胶质细胞可引起焦虑样和抑郁样行为。

图2、注射NETs引起星形胶质细胞形态和功能变化

3 中性粒细胞来源Lcn2调控PSED行为的发生

为进一步研究NETs和星形胶质细胞互作的分子机制，研究人员对脑卒中患者和抑郁症患者组织进行转录组学分析，发现脂质运载蛋白Lcn2作为关键基因，富集表达在NETs和星形胶质细胞。有意思的是，在PT模型中皮层环状Lcn2主要定位于病变区域的NETs，而分支状Lcn2则主要在星形胶质细胞中表达。

全敲Lcn2可显著缓解PT模型小鼠的情感障碍。特异性敲除中性粒细胞Lcn2阻断PT模型小鼠的情感障碍，但敲除星形胶质细胞Lcn2并不发挥类似改善作用。经颅直流电刺激可以显著改善PSED患者焦虑、抑郁和上肢运动障碍。在PT模型动物上，经颅直流电刺激皮层可减少外周NETs浸润到皮层，减少Lcn2的释放，显著改善焦虑、抑郁样行为障碍。

图3、特异性敲除中性粒细胞Lcn2阻断PT模型小鼠的情感障碍

总结：

本文发现脑卒中后大脑血脑屏障出现破坏，外周NETs浸润到皮层，Lcn2释放增多，引起星形胶质细胞形态和功能重塑，诱发焦虑和抑郁等情绪障碍。

参考文献

Liu et al., Lcn2 from neutrophil extracellular traps induces astrogliosis and post-stroke emotional disorders, Neuron(2025), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.018

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