肥胖和代谢综合征是当前全球范围内日益严峻的公共健康挑战，患病人数持续上升，严重影响患者生活质量，并增加心血管疾病、2型糖尿病等风险。世界卫生组织数据显示，全球成人肥胖率自1990年以来翻倍，2022年肥胖成人数达8.9亿，同时肥胖带来的医疗费用极为庞大。代谢综合征通常表现为腹型肥胖、高血脂、高血压和胰岛素抵抗等，显著增加代谢及心血管疾病风险。尽管目前已有多种抗肥胖药物，但仍存在耐受性差及疗效不足的患者，亟需新型、安全有效的治疗手段。 内源性大麻素系统通过1型大麻素受体(CB1)受体调节能量代谢和食欲，先前首创CB1R抗剂利莫那班（Rimonabant）虽有效减重及改善代谢指标，但因严重精神副作用被市场撤回。

Monlunabant作为第二代CB1R反向激动剂，设计上减少脑穿透性，提高对CB1R的选择性，旨在保留减重和代谢益处，同时降低神经精神风险。本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的16周IIa期临床试验，首次系统评估了Monlunabant在肥胖及代谢综合征成人中的疗效和安全性。结果显示，Monlunabant在所有剂量组均显著降低体重，伴有剂量依赖性的胃肠及精神类副作用。研究提示Monlunabant可能具有潜在的治疗窗口，低剂量或可在保证疗效的同时减少不良反应。

图：研究流程

本研究于加拿大25个门诊研究中心开展，纳入年龄18-75岁、体重指数（BMI）≥30 kg/m²且符合代谢综合征诊断标准的成人。采用1:1:1:1随机分组，给予Monlunabant 10 mg、20 mg、50 mg或安慰剂，每日一次口服，持续16周。研究采用双盲设计，参试者、工作人员及赞助方均未知分组信息。主要终点为第16周体重变化（千克），安全性分析包括所有接受至少一剂研究药物的参与者。数据采用混合模型重复测量方法分析，假设缺失数据随机缺失。

结果显示，共纳入409人，随机分配243人，242人纳入分析。基线时平均年龄53.5岁，BMI约39.7 kg/m²，体重110.1 kg。16周时，Monlunabant各剂量组体重均显著下降，分别减轻7.1 kg（10 mg组）、7.7 kg（20 mg组）和8.8 kg（50 mg组），均优于安慰剂组（减轻0.7 kg），差异具有统计学意义（P<0.0001）。

图：体重相对于基线的变化

腰围亦显著缩小3.8-5.4厘米，部分血糖指标（HbA1c）小幅改善，血脂变化不明显。副作用主要为胃肠不适（如恶心、腹泻）及精神症状（焦虑、易怒、睡眠障碍），且发生率随剂量上升。因不良事件退出者比例呈剂量依赖性，10 mg组13%，20 mg组27%，50 mg组42%，安慰剂组无相关退出。无严重自杀意念或行为报告。

图：不良事件分析

综上，Monlunabant在肥胖及代谢综合征成人中具有良好的减重效果，且体重减轻效果在低剂量即可达到近似最大程度。尽管高剂量组不良反应较多，但低剂量可能存在既安全又有效的治疗窗口。未来研究应关注低剂量的长期疗效和安全性，以期为肥胖治疗提供新的口服药物选择。

当然，本研究也具有一定的局限性，例如限于16周短期观察，尚不明确疗效能否持续。高剂量组退出率高，可能对疗效评估产生偏倚。未设剂量递减方案，无法评估逐步调整剂量对耐受性的影响。研究仅在加拿大进行，且纳入排除标准严格，限制结果的广泛适用性。未来进一步的IIb/III期研究需验证低剂量的最优平衡剂量范围及其长期安全性。此外，机制学研究可助于揭示Monlunabant的脑穿透性及其胃肠道副作用的发生机制。

原始出处

Knop FK, Kunos G, Dicker D, et al. Efficacy and safety of monlunabant in adults with obesity and metabolic syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online September 29, 2025. doi:10.1016/S2213-8587(25)00216-5

本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。

Tags： Lancet Diabetes Endocrinol：Monlunabant IIa 期临床试验，肥胖及代谢综合征成人减重显著，低剂量显 “安全 - 疗效” 平衡潜力