随着老龄化社会的到来以及糖尿病等代谢病患者的增加，以糖尿病足为代表的难愈创面患者人数也显著增加。难愈创面严重影响人民健康，也给家庭和社会带来沉重的经济负担。目前，难愈创面的修复治疗获得极大的改善，但仍存在疗效有限，易复发的缺陷。因此，进一步明晰创面愈合的分子调控机制，针对性开发促进创面愈合治疗新策略具有重要意义。RNA m6A modification是重要的基因表达调控方式，参与众多生理病理过程调控。然而，其在创面愈合调控中的作用和机制仍不太清楚。

陆军军医大学大坪医院干细胞与再生医学科徐祥教授团队在本刊发表了题为“Lactylation-driven METTL3 regulates wound healing by enhancing m6A/HNRNPA2B1/DNMT1 signaling in keratinocytes”的研究快讯。该研究发现RNA m6A甲基转移酶METTL3是创面愈合的正向调控因子，通过上调角质形成细胞m6A/HNRNPA2B1/DNMT1信号促进创面愈合。此外，他们发现创面微环境升高的乳酸通过诱导组蛋白H3K18la调控METTL3表达，而促进乳酸化策略（添加乳酸或者HDACs抑制剂LBH589）则显著上调METTL3表达并加速小鼠创面愈合(图1)。

图1 乳酸化修饰上调METTL3表达促进创面愈合的分子机制示意图（原文中Figure S6）

01 METLL3通过上调角质形成细胞m6A/HNRNPA2B1/DNMT1信号促进创面愈合

研究团队通过qPCR筛选，并经过WB及IHC验证发现METTL3的表达在创面愈合过程中逐渐升高。进一步地，通过在创面部位注射METTL3 siRNA及METTL3抑制剂STM2457，作者确定METTL3正向调控创面愈合。通过分析皮肤组织单细胞数据及IF染色，研究发现METTL3主要定位于皮肤角质形成细胞。通过在角质形成细胞内干扰METTL3并结合功能实验，研究证明METTL3主要通过调控角质形成细胞增殖发挥作用。接着，研究人员通过RNA-seq筛选并验证发现DNMT1是METTL3的下游靶基因。此外，作者发现HNRNPA2B1是调控DNMT1表达的m6A “Reader”分子。

图2 METTL3通过m6A/HNRNPA2B1/DNMT1信号轴促进创面愈合（原文中Figure 1）

02 创面微环境乳酸通过诱导H3K18la调控METTL3表达并促进创面愈合

乳酸升高是创面微环境的显著特征，作者推测创面微环境乳酸可能是METTL3表达上升的诱导因素。验证发现乳酸确实以剂量依赖的方式促进角质形成细胞内METTL3的表达。进一步地，作者发现乳酸通过诱导组蛋白H3K18la，激活METTL3的转录活性上调METTL3的表达。而使用乳酸化“eraser”HDACs的抑制剂LBH589也能促进H3K18la及METTL3的表达。最后，通过构建小鼠创面模型，作者发现促进乳酸化策略（添加乳酸或者HDACs抑制剂LBH589）显著上调创面部位METTL3表达并加速创面愈合。

图3 创面微环境乳酸通过诱导H3K18la调控METTL3表达并促进创面愈合（原文中Figure 1）

总而言之，该研究发现乳酸化修饰上调METTL3表达驱动创面愈合的新机制，为创面治疗提供了新的靶点。与此同时，该研究发现施加HDACs抑制剂LBH589促进创面愈合，为创面治疗提供了新的策略。

作者介绍：

胡雪停，陆军军医大学大坪医院干细胞与再生医学科副研究员，博士（后），主要研究方向为表观遗传与创面愈合调控。目前以负责人身份承担课题4项，以第一/通讯作者在Journal of Advanced Research、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、International Journal of Biological Sciences、Genes & Diseases和Journal of Dermatological Science等杂志发表SCI论文6篇。

徐祥，陆军军医大学大坪医院干细胞与再生医学科主任，研究员，博士生导师，重庆英才创新领军人才，重庆市中青年医学卓越团队（干细胞与再生医学卓越团队）带头人，重庆市学术技术（实验外科学）带头人，重庆市博新计划合作导师。近年来，以负责人身份获国家973 分题、国家科技部细胞治疗重点研发计划分题、国家自然科学基金（6 项）、重庆市重点和军队重点课题资助 30 余项。以第一或通讯作者在Adv materials、Mol Cancer、Ann Rheum Dis、Crit Care Med和Mol Therapy等国际高质量期刊发表SCI 论文 60 余篇

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002764

引用这篇文章：

Hu X Sui L, Pu C, et al. Lactylation-driven METTL3 regulates wound healing by enhancing m6A/HNRNPA2B1/DNMT1 signaling in keratinocytes. Genes Dis. In Press.

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