肥胖已成为全球性公共卫生难题，显著增加了2型糖尿病、心血管疾病等多种慢性病的风险。瘦素作为调节食欲和能量平衡的重要激素，其血浆水平在肥胖患者中往往升高，但由于瘦素抵抗，其食欲抑制作用减弱，限制了瘦素治疗肥胖的应用价值。近年来，替尔泊肽（tirzepatide）作为一款新型双重肠促胰岛素受体激动剂（GIP与GLP-1），在临床试验中显示出比单纯GLP-1受体激动剂更优异的减重和血糖控制效果。但替尔泊肽是否能改善瘦素抵抗、增强瘦素信号传导，尚缺乏充分证据。

在2025年第61届欧洲糖尿病研究协会年会(EASD2025)上，研究人员发布了一项新研究，首次系统评估了双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽在瘦素抵抗状态下对瘦素敏感性的影响。结果表明，替尔泊肽与瘦素联合用药能显著抑制食欲，促进体重减轻，并改善脂质代谢异常。此外，替尔泊肽在瘦素受体缺陷模型中依然表现出显著的减重效果，提示其存在瘦素独立的作用机制。

本研究采用两种大鼠模型：一是通过高脂饮食（HFD）3周诱导的野生型Wistar雄性大鼠瘦素抵抗模型；二是天生存在瘦素受体缺陷的Zucker肥胖大鼠。前者随机分为四组，分别接受生理盐水、替尔泊肽单独、瘦素单独及替尔泊肽加瘦素联合治疗，连续皮下注射4天。后者则分为生理盐水与替尔泊肽两组，同样4天皮下注射。每日记录体重和食物摄入，检测血脂谱、血浆脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，并通过RT-PCR分析棕色脂肪组织（BAT）中UCP1的表达水平以评估能量代谢状态。

结果显示，在高脂饮食诱导的瘦素抵抗大鼠中，替尔泊肽单独组体重增长趋势较生理盐水组减缓（-0.9±1.5g vs 4.5±2.1g）。瘦素单独组未见显著减重效果。值得注意的是，联合用药组体重显著下降（-7.4±1.2g），且食物摄入显著降低（42.4±2.1 kcal/天 vs 64.0±4.1 kcal/天，p<0.01），显示替尔泊肽增强了瘦素的食欲抑制作用。

此外，联合组空腹血浆甘油三酯（TG）显著下降（86.4±8.0 mg/dL vs 133.9±6.5 mg/dL，p<0.01），其载脂蛋白组成中的乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）明显减少，提示脂质代谢改善。肝脏甘油三酯积累亦呈下降趋势。LPL活性在替尔泊肽、瘦素及联合组均有提升，但联合组无明显叠加效应。BAT中UCP1表达水平在替尔泊肽及瘦素组均显著上调，联合组未表现出额外增强，表明两者激活BAT机制可能相互独立。 在Zucker肥胖大鼠中，替尔泊肽治疗同样显著减少体重增加（3.15±2.5g vs 10.5±0.6g，p<0.05）和食物摄入（81.0±3.2 kcal/天 vs 95±3.1 kcal/天，p<0.05），显示其减重作用部分依赖瘦素信号之外的机制。

综上，替尔泊肽与瘦素联合用药较单独用药在瘦素抵抗状态下表现出更强的减重和食欲抑制效应，提示替尔泊肽可能通过改善瘦素信号通路敏感性，重塑瘦素在能量平衡调节中的作用。此发现为针对瘦素抵抗肥胖患者提供了新的治疗思路。替尔泊肽在瘦素受体缺陷模型中依然有效，表明其减重效果还涉及其他机制，如增强能量代谢和脂质利用。未来研究应进一步揭示这些机制及临床转化潜力。

参考文献

Tirzepatide as a potential strategy to overcome leptin resistance in obesity.https://www.easd.org/annual-meeting/easd-2025/programme/

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Tags： 突破瘦素抵抗困局！EASD 2025 新研究：替尔泊肽与瘦素联手，增加肥胖大鼠减重效果