摘  要

目的     比较食管鳞状细胞癌（鳞癌）患者接受微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）联合三野淋巴结清扫术（three-field lymphadenectomy，3-FL）或二野淋巴结清扫术（two-field lymphadenectomy，2-FL）的短期结果，探讨食管癌微创3-FL的安全性。方法     回顾性分析2015年7月—2022年3月于解放军总医院第六医学中心胸外科行MIE（McKeown术式）患者的临床资料。根据淋巴结清扫方式，将患者分为3-FL组和2-FL组，比较两组患者的临床资料和术后并发症。结果     共257例食管鳞癌患者纳入研究，其中男211例、女46例，平均年龄（62.2±8.1）岁。3-FL组109例，2-FL组148例。3-FL 组手术时间较2-FL 组长约20 min，差异有统计学意义（P<0.001）；两组术中出血量差异无统计学意义（P=0.376）。3-FL 组比2-FL 组清扫淋巴结个数更多（P<0.001）以及获得阳性淋巴结数更多（P=0.003），且两组病理N分期差异有统计学意义（P<0.001）。但3-FL组和2-FL 组吻合口瘘（P=0.667）、乳糜瘘（P=0.421）、喉返神经损伤（P=0.081）、肺部并发症（P=0.601）、肺炎（P=0.061）、心脏并发症（P=0.383）、总并发症（P=0.147）发生率差异无统计学意义。两组术后并发症严重程度（Clavien-Dindo分级）差异也无统计学意义（P=0.152）。结论     微创食管癌3-FL可提高淋巴结的清扫率及肿瘤淋巴结分期的准确性，但不增加手术风险，值得临床推广应用。

正  文

食管癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤发病率第6位，死亡率第5位[1]。尽管近年来食管癌的放疗、化疗和免疫治疗取得了长足进展，但5 年总生存率仍不到30%[2]。以外科手术为主的多学科综合治疗仍然是可切除食管癌的主要治疗策略[3]。食管鳞状细胞癌（鳞癌）是我国食管癌的主要病理类型，占90% 以上。在行颈部淋巴结清扫的食管鳞癌患者中发现20%以上出现颈部淋巴结转移，因此包括颈部淋巴结清扫在内的三野淋巴结清扫术（three-field lymphadenectomy，3-FL）成为日本食管癌外科治疗的标准并取得较好的远期生存结果，在开放手术时代3-FL由于创伤大、并发症多，在我国未得到常规开展，近年来微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）得到广泛应用，在减少并发症和提高淋巴结清扫率上的优势逐步显现，但由于受3-FL并发症多的传统观念的影响，我国MIE仍以包括全纵隔淋巴结和腹腔淋巴结清扫的二野淋巴结清扫术（two-field lymphadenectomy，2-FL）为主流，而根治度更高的MIE 3-FL仍未得到广泛开展[4-5]。我们前期发表的一项小样本随机对照研究[6]表明MIE 3-FL是一种安全可行的手术方法，但样本量较小未获足够重视，为此我们回顾性分析真实世界的临床病例进一步评估MIE 3-FL的安全性，以期推动MIE 3-FL在我国食管鳞癌外科治疗中的应用。

1　资料与方法

1.1    临床资料和分组

本研究为回顾性观察研究。2015年7 月—2022 年3月，共有386例食管鳞癌患者在解放军总医院第六医学中心接受了手术治疗，所有患者均在术前行胃镜活检，病理提示鳞癌。排除标准：（1）接受挽救性食管切除术的患者；（2） 患有其他原发性恶性肿瘤的患者；（3）R1 或R2 切除的患者；（4）既往胸部手术史的患者；（5）非McKeown微创手术的患者。根据淋巴结清扫方式，将患者分为3-FL 组和 2-FL 组。3-FL组患者为食管中上段鳞癌或下段鳞癌且影像学提示颈部存在异常淋巴结。2-FL组患者为食管下段鳞癌且术前评估颈部cN0期的患者或中上段食管鳞癌合并系统性疾病。

1.2    手术程序和淋巴结切除范围

包括颈部淋巴结清扫术在内的所有外科手术均由解放军总医院第六医学中心胸外科主任龚太乾完成。在这项研究中，McKeown 食管切除术是所有患者的基本手术，主要步骤如下：（1）胸腔镜手术：患者位于左侧侧俯卧位，通过右胸胸腔镜，进行奇静脉弓结扎、全系膜食管整块游离和包括上纵隔左右喉返神经旁淋巴结的全纵隔淋巴结清扫、预防性胸导管结扎；（2） 颈部手术：患者仰卧位，肩部垫高头后伸位，2-FL组仅行左颈部切口游离颈段食管，管状胃食管左颈部圆形吻合器吻合，3-FL组行胸骨切迹上一横指顺皮纹方向颈部领形切口，行双侧锁骨上淋巴脂肪组织的整块清扫，显露双侧颈部喉返神经探查补充清扫淋巴脂肪组织，然后同样完成左颈部管状胃食管圆形吻合器吻合；（3）腹腔镜手术：患者仰卧位，常规5 孔法腹腔镜探查、腹腔镜下完成胃游离和腹部淋巴结整块清扫，然后辅助剑突下小切口完成体外管状胃制作和穿刺法空肠造瘘术留置空肠营养管。

根据第11版《日本食管癌分类》[7]对解剖的淋巴结进行分组。清扫的颈部淋巴结包括101R/101L组和104R/104L组。经胸腔镜清扫的纵隔淋巴结包括105、106recR/106recL/106tbL/106tbR、 107、108、109R/109L、110、111 和112组。经腹腔镜清扫的腹部淋巴结包括1、 2、3 、7、8a、9 和11p组。2-FL组清扫的淋巴结范围包括全纵隔淋巴结和腹部淋巴结，3-FL除2-FL范围外还包括颈部淋巴结。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统[8]进行术后病理TNM（pTNM）分期。

1.3    观察指标

主要观察指标为术后并发症，包括吻合口瘘、乳糜瘘、喉返神经损伤、肺部并发症、肺炎、心脏并发症和总并发症发生率。根据食管切除术并发症国际专家共识[9]对食管术后并发症进行定义，并根据Clavien-Dindo系统进行并发症严重程度分级。次要观察指标为手术清扫淋巴结数目、阳性淋巴结数目、病理N（pN）分期、手术时间、术中出血量。

1.4    统计学分析

使用 IBM SPSS for Windows（版本 22.0，Armonk，NY）进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x ±s）描述，组间比较使用t 检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（IQR ）］描述，组间比较使用Mann-Whitney U 检验。计数资料以频数或百分比（%）描述，并使用χ2 检验或Fisher 确切概率法进行比较。双侧P≤0.05 为差异有统计学意义。

1.5    伦理审查

本研究已通过解放军总医院第六医学中心伦理委员会审批，批件号：HZKY-PJ-2022-24。

2　结果

2.1    患者一般资料

129 例患者被排除，最终纳入患者257 例，其中3-FL组109例、2-FL组148 例。年龄校正查尔森合并症指数是通过Charlson 先前报告的方法计算出的查尔森指数[10]并根据年龄添加额外的分数所得。3-FL组年龄查尔森指数明显低于2-FL组（P=0.005），接受新辅助治疗的比例明显高于2-FL组（P=0.013），而两组患者性别、肿瘤部位差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。

2.2    手术结果

两组手术时间差异有统计学意义［（225.7± 46.5）min vs.（247.4±47.0）min，P<0.001］，3-FL组手术时间较2-FL组长约20 min；2-FL组术中失血量与3-FL组差异无统计学意义［（177.8±99.1）mL vs.（168.3±63.1）mL，P=0.376］；见表1。

2 -FL组和3 -FL组清扫淋巴结个数［29.5（13.0）个 vs. 49.0（24.0）个，P<0.001］和获得阳性淋巴结个数［（0（3.0）个vs. 1.0（4.0）个，P=0.003］差异有统计学意义。2-FL组N3期5.4%、N2期20.9%、 N1期17.6%、N0期56.1%；3-FL组N3 期17.4%、 N2期16.5%、N1期30.3%、N0 期35.8%，两组术后病理N分期差异有统计学意义（P<0.001）；见表1。

2.3    术后并发症

2 -FL组和3- FL组的吻合口瘘发生率为10.8%和9.2%，差异无统计学意义（P=0.667）。2-FL组术后乳糜瘘发生率为2.0%，喉返神经损伤发生率17.6%，肺部并发症发生率31.8%，肺炎发生率8.1%，心脏并发症发生率3.4%；3-FL组术后乳糜瘘发生率为4.6%，喉返神经损伤发生率26.6%，肺部并发症发生率34.9%，肺炎发生率15.6%，心脏并发症发生率0.9%。2-FL组总并发症发生率为48.6%，3-FL组为57.8%（P=0.147）。两组术后并发症严重程度差异无统计学意义（P=0.152）；见表2。

3　讨论

1976年，McKeown 首次描述了颈胸腹三切口食管癌切除术。随着胸腔镜的发展，MIE开始进入大众视野。有两项随机对照试验指出，MIE相比开放手术，肺部感染发生率更低[11]，且两者的生存获益相似[12]。根据淋巴结清扫范围，食管癌淋巴结清扫主要分为2-FL（全纵隔+上腹部淋巴结清扫）或3-FL（双颈部+全纵隔+上腹部淋巴结清扫）。3-FL相比于2-FL是否有更好的生存获益还存在一定争论[4, 13]。也有研究[14]报道3-FL与更高的术后并发症发生率有关。在胸腔镜的辅助下，现在出现了二野加淋巴结清扫（二野淋巴结+包括颈段食管旁、颈段喉返神经旁淋巴结在内的颈根部淋巴结），相比3-FL有更低的术后并发症发生率和相似的生存获益[15]，目前我国MIE淋巴结清扫术主张选择性3-FL或二野加清扫。本研究中两组病例基线资料有一定偏倚，真实世界中，选择进行3-FL的患者通常合并疾病少且严重程度低，全身情况较好，因此有更多的患者选择了新辅助治疗。

在既往研究中，关于3-FL和2-FL并发症的争论主要集中在乳糜瘘、喉返神经损伤、肺部并发症和吻合口瘘。2022 年的一篇Meta分析[16]表示，在食管鳞癌患者中2-FL组与3-FL组的吻合口漏、肺部并发症、乳糜胸、喉返神经麻痹发生率的差异无统计学意义。有Meta分析[17-19]报道3-FL与较高的喉返神经麻痹和吻合口瘘发生率有关，但两组的肺部并发症相似。然而，这些Meta分析中纳入的大多数研究为回顾性的，证据价值有限。一项随机对照试验[20]结果表明，3-FL组与2-FL组吻合口瘘、声带麻痹、肺部感染、心律失常和乳糜胸发生率差异无统计学意义（P>0.05）。而Nishihira等[21]指出， 3-FL组的喉返神经麻痹发生率高于2-FL组（18/32 vs. 9/30），但3-FL组的吻合口瘘发生率较低（2/32 vs. 6/30），肺部并发症无差异。关于2-FL组和3-FL组在MIE 中的差异，本中心之前的随机对照试验[6]发现两组术后并发症并无显著差异，但每组仅38 例，存在一定的局限性。在本研究中，我们发现MIE 中的3-FL与2-FL在围手术期并发症方面具有可比性。我们研究中不同并发症的总发生率与先前文献[9, 22-26]报道不完全一致，主要归因于不同的手术技巧、吻合位置、病例数量和患者背景。

本研究所有患者均行微创McKeown术式，两组患者均在胸腔镜下行上纵隔和下颈部喉返神经旁淋巴结清扫，均完成了106组和101 组淋巴结的清扫，2-FL的淋巴结清扫范围，现在也有学者[27]称为2.5 野淋巴结清扫，3-FL组与2-FL组的差别只是额外进行了双侧颈部锁骨上淋巴结清扫和颈部喉返神经旁淋巴结探查和必要时的补充清扫。而喉返神经损伤基本上是因为胸腔镜下清扫喉返神经旁淋巴结及周围组织所致牵拉和能量器械的热损伤，在高清视野下双侧喉返神经主干均得以完整保留，而该研究中两组手术方式在106组及101 组淋巴结的清扫方法上一致，所以两组喉返神经损伤率相似（17.6% vs. 26.6%，P=0.081），大部分为轻度喉返神经损伤，不需要临床干预。由于我们术中常规空肠造瘘术行术后早期肠内营养支持，术后早期拔除了胃管和延期至术后2周恢复经口进食，因此轻度的喉返神经损伤不影响术后肺部并发症的发生和后期的恢复经口进食，通常在1～3 个月左右恢复。两组患者的乳糜瘘发生率低且差异无统计学意义（2.0% vs. 4.6%，P=0.421），也是因为所有患者都常规在胸腔镜下行预防性低位胸导管结扎，全部均经保守治疗治愈，无1 例需再次手术干预。

从本研究中的患者基线资料中可以发现2-FL组的新辅助治疗率低于3-FL组（25.0% vs. 39.4%， P=0.013）。卢建国教授[28]一篇针对Ⅲ期食管鳞癌患者新辅助化疗联合腔镜手术对比单独腔镜手术的研究报告指出，两组手术时间及术后并发症发生率并无显著差异。也有2项Meta分析[29-30]得出一样的结论，新辅助治疗对于围手术期的并发症发生率及死亡率并无影响。对于本研究来说，短期的手术疗效与其术前新辅助治疗可能并无关系，但长期来看，术前新辅助治疗可能会有生存收益，这需要进一步的研究。

一项纳入4 590例日本患者的回顾性研究[31]报道，上、中、下食管癌颈部淋巴结转移率分别为42.3%、27.5% 和19%。一项纳入200例3-FL治疗患者的随机对照试验[20]显示，中下部食管癌的颈部淋巴结转移率为21.5%。在本研究中，3-FL组的颈部淋巴结转移率为26.6%（29/109）。上述数据表明，如果这些患者没有接受3-FL治疗，20%～30%患者会出现颈部残留转移性淋巴结。值得注意的是，在术前评估中，有40例患者的影像学检查并未提示颈部异常淋巴结存在，但术后有5 例（12.5%）患者病理检查出现阳性淋巴结。

理论上，与2-FL相比，3-FL能获得更多的阳性淋巴结。考虑到pN分期是基于阳性淋巴结的数量，3-FL组可能表明pN分期的迁移，从而表明pTNM 分期的迁移。事实上，几乎所有相关研究[5, 20, 32-33]都发现3-FL可以获得更多的淋巴结，然而，这种差异是否可以识别出更多的阳性淋巴结并进一步促进pN和pTNM分期的迁移仍然存在争议。Kato等[5]的前瞻性研究发现，阳性淋巴结数目、pN分期和pTNM分期在两组间没有差异。另一项前瞻性研究[20]发现，与2-FL相比，开放性食管切除术中的3-FL导致更高的pN分期，pTNM分期具有可比性。在我们的研究中，我们发现，尽管3-FL中阳性淋巴结的平均数量略多于2-FL，但这种微小的差异足以导致pN和pTNM分期的迁移。这可能是因为我们研究中的选择性3-FL导致颈部淋巴结转移率高于既往文献[5, 20, 31]。

本研究有一定的局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，病理类型为鳞癌，其结果对腺癌的指导意义有限；其次，仍需要长期生存数据和进一步的前瞻性多中心随机对照研究来证实MIE 3-FL对比2-FL在食管鳞癌外科治疗中的益处。

总之，我们的研究表明MIE 3-FL组在围手术期并发症发生率和严重程度上与2-FL组相当，MIE3-FL可以清扫更多的淋巴结和获得更多的阳性淋巴结，有助于更精确的pTNM分期，因此针对合并疾病少、全身情况较好的食管中上段鳞癌患者或者有颈部淋巴结转移高危风险的下段食管鳞癌患者，我们推荐MIE 3-FL可以作为常规手术方式进一步推广应用。

利益冲突：无。

作者贡献：孙曾锋负责数据整理与分析、论文撰写；龚太乾负责论文设计、审阅及修改；刘军强负责数据分析、论文修改；范博士、宋伟安负责资料查阅及论文审阅；岳彩迎、狄守迎、赵嘉华、东海、王居巳、周少华、陈思禹负责数据收集及整理。

Tags： 微创食管切除术联合三野或二野淋巴结清扫术治疗食管鳞状细胞癌257例近期疗效的回顾性队列研究