编者按：肺癌精准治疗一直以来是肿瘤治疗领域的焦点。在2025年中国临床肿瘤学会年度进展研讨会（BOA/BOC）上，【医悦汇】有幸邀请到上海市东方医院周斐教授做客对话大咖栏目，为我们分享本次会议上其所汇报的两项研究进展，以期探寻肺癌精准治疗的未来方向。

医悦汇：针对今年ASCO年会上摘要8508的研究，请您给我们分享一下其临床意义，以及您如何看待该研究在未来，针对难治性患者群体中的潜力。

周斐教授：今日我所汇报的第一项研究，主要聚焦于对C1081的评估。该研究是一项关于含铂治疗联合或不联合埃万妥单抗，用于EGFR插入外显子（EGFR ex20ins）突变后线治疗的关键性Ⅱb期研究。

众所周知，针对EGFR ex20ins突变，目前的标准治疗方案源于我们团队周彩存教授牵头完成的PAPILLON研究。基于该研究，针对EGFR ex20ins突变，当前一线标准治疗方案为化疗联合埃万妥单抗。与单纯化疗相比，这一方案显著提高了患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），并且总生存期（OS）也呈现出延长的趋势。

随之而来的一个核心问题是：若患者在一线接受埃万妥单抗联合化疗治疗后出现耐药，应如何处理？在我所分享的第一篇摘要中，C1081在含铂化疗，尤其是经埃万妥单抗治疗后的相关数据，为临床实践带来了诸多启示。

研究数据显示，即便患者曾接受埃万妥单抗治疗，C1081的整体有效率仍达到30%，PFS超过7个月。我认为，对于后线治疗而言，这一数据颇为亮眼，为经当前标准治疗方案（SOC）治疗后的患者群体，提供了一种可选的有效靶向治疗方案。同时，从安全性角度来看，该药物的主要不良反应与既往EGFR-TKI药物相似，包括甲沟炎、皮疹、腹泻等。但总体而言，三级以上不良事件（AE）的发生比例均低于5%，显示出良好的毒性可控性。因此我认为，此项研究为临床实践带来了重要的启示。

医悦汇：对于您今天汇报的摘要8500的这项研究，请问您如何评价其展示的疗效和安全性，比如说您对于这项疗法的期待是什么？

周斐教授：针对KRAS G12C突变，过去40年间，基础科学家与临床科研人员围绕该靶点开展了大量研究工作，但直至近十年才取得实质性进展。目前已知的KRAS G12C抑制剂主要通过结合其Switch-Ⅱ区域的变构结合口袋，将KRAS的活性状态锁定于GDP结合态，从而阻断下游信号通路的激活。

在国际范围内，此前已有两款药物获批用于KRAS G12C突变患者的后线治疗，包括AMG-510（索托拉西布）和西妥昔单抗。然而，由于索托拉西布在关键性Ⅲ期临床试验中未能观察到OS的显著延长，因此仍需进一步开展确认性Ⅲ期研究以完善其适应证。

当前国际上唯一获批针对KRAS G12C突变后线治疗的药物为阿达格拉西布（Adagrasib）。但整体数据显示，其ORR约为30%，PFS为5个月。这一数据尚未达到临床医生与患者的预期，因此业界正积极探索多种联合治疗方案，以期延长DOR，提升PFS及ORR。

针对KRAS G12C靶点抑制后可能引发的反馈性通路活化（如EGFR等），当前研究已尝试多种联合策略，包括与EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗）、SHP2抑制剂等联用。相关研究正在进行中，并已展现出良好前景。

同时，临床前模型研究显示，KRAS G12C抑制剂可调节肿瘤免疫微环境，将其从免疫抑制型转变为免疫支持型，从而与PD-1单抗产生协同作用。这一发现为本次汇报的第二项研究提供了扎实的理论依据。

研究数据显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变患者时，ORR达44%，PFS为11个月，中位OS尚未达到，1年OS率超过70%。这一数据表现优异。更值得关注的是，随着PD-L1表达水平的升高，联合治疗的疗效数据呈现逐步提升趋势，ORR与PFS均显著改善。

基于上述研究，我们初步观察到阿达格拉西布联合帕博利珠单抗可显著提升疗效，尤其在部分缓解患者中，DOR持续时间较长。然而，这种联合方案也需关注其毒性反应，特别是肝毒性。数据显示，三级以上肝毒性发生率超过30%，主要表现为ALT及AST升高，这在临床管理中需予以高度重视。

当然，上述数据仍需通过前瞻性Ⅲ期临床试验进一步验证。目前正在进行的KRYSTAL-7研究将阿达格拉西布联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗进行头对头比较，而KRYSTAL-4研究则比较阿达格拉西布联合帕博利珠单抗及化疗与当前标准治疗方案Keynote-189模式的疗效。这两项研究有望为KRAS G12C突变患者的一线治疗提供全新选择。

医悦汇：您刚才分享的两项研究，反映了当前肺癌精准治疗的两大核心策略，请问，您对于未来治疗方向有什么展望？以及您最关注的都有哪些方面？

周斐教授：因为在这两项研究中，我们所分享的都是靶向治疗相关内容。就靶向治疗而言，我们做得最为出色的当属针对EGFR敏感突变的研究。

从EGFR敏感突变这一领域，我们能够清晰地看到整体药物研发的趋势。药物研发路线是由后线治疗逐步向前线治疗推进，在推进至前线治疗后，我们不仅要在晚期治疗阶段验证药物的疗效，更希望将这些药物应用于早期治疗，涵盖辅助治疗以及新辅助治疗等方面。因此，对于其他一些可靶点的靶向药而言，EGFR敏感突变领域的这一研发路径具有借鉴意义。

更重要的是，目前从机理层面来看，我们已有许多药物展现出良好的协同作用。以针对EGFR敏感突变的治疗为例，当前采用联合化疗、联合双特异性抗体如埃万妥单抗（该药物可同时靶向EGFR和MET）等治疗方案，均观察到在一线治疗中使用这些联合方案能够延长患者的PFS，并且呈现出延长OS的趋势。

因此，在未来针对其他靶点的药物研发中，这一经验同样值得借鉴。不过，其核心要点在于一定要探寻到良好的协同机理。只有在找到良好的协同机理之后，才能设计出合理的联合治疗策略，进而提升患者的治疗有效率，加深对肿瘤的应答程度，并延长患者的PFS。只有当治疗有效率得到提升，应答程度加深，才有可能最终看到PFS的延长；而只有PFS得到延长，我们才有可能观察到OS延长的趋势。我认为，这些都是未来许多药物研发的重要趋势。

医悦汇：请问近期您和您的团队是否有一些可分享的其他研究的进展呢？

周斐教授：因团队研究内容丰富，现分享两项具代表性与重要性的工作：

其一，针对EGFR敏感突变患者使用三代药物耐药后C797S突变这一重要耐药机制，目前全球尚无获批药物。我们正开展前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究，评估WSD0922-Fu在EGFR敏感突变、经第三代EGFR-TKI治疗后合并C797S突变人群中的疗效。前期临床研究已初步展现良好应用前景，该研究有望于今年ESMO大会报道，我们期待能攻克该人群的耐药问题。

其二，我们关注到“双阴”人群，即驱动基因阴性且PD-L1阴性的人群。当前其标准治疗为免疫联合化疗，但整体疗效与PD-L1阳性人群差异显著。为此，我们正开展临床研究，将SKB264联合帕博利珠单抗与现有的Keynote-189标准模式进行对比。此研究意义重大，有望为“双阴”人群提供有前景的治疗选择，敬请关注。

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