编者按

近日，《Nature Medicine》发表了一篇题为“Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody–drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial”的研究文章。该研究由美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Scott Kopetz教授团队主导，联合西班牙、日本等多家国际知名研究中心共同完成。这项研究聚焦于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，探讨了针对CEACAM5的抗体药物偶联物（ADC）Precem-TcT的疗效和安全性。

研究结果表明，Precem-TcT在既往接受过大量治疗的mCRC患者中表现出可预测的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，为mCRC的治疗提供了新的思路和希望。

结直肠癌（CRC）是全球第二大致癌死亡原因，约10%的癌症诊断为CRC。2022年全球新发病例近190万，死亡人数接近100万。约20%的CRC患者在确诊时即为转移性CRC（mCRC），且约40%的局部疾病患者最终会发展为转移性疾病。目前，mCRC的标准治疗方案包括系统化疗和靶向治疗，但大多数患者最终会出现疾病进展，且后续治疗选择有限。因此，开发新的有效疗法是迫切需要的。

Precemtabart tocentecan（Precem-TcT，之前称为M9140）是一种新型的抗CEACAM5抗体-药物偶联物（ADC），其载荷为拓扑异构酶1抑制剂exatecan。CEACAM5是一种在CRC中过表达的细胞表面蛋白，约90%的CRC患者存在CEACAM5过表达，使其成为ADC治疗的理想靶点。Precem-TcT在临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性和旁观者效应，能够影响CEACAM5阴性的肿瘤细胞。

本研究为一项多中心、开放标签的1期临床试验（PROCEADE-CRC-01，NCT05464030），旨在评估Precem-TcT在既往接受过治疗的mCRC患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步抗肿瘤活性。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，本文主要报告剂量递增阶段的结果。

Precem-TcT以每3周为一个周期进行静脉给药，剂量范围为0.6-3.2 mg/kg。剂量递增采用贝叶斯两参数逻辑回归模型指导，主要观察剂量限制性毒性（DLTs）和不良事件（AEs）。研究还对肥胖患者（BMI>30 kg/m²）实施了剂量上限限制，以控制个体间药代动力学的变异性并降低不良事件的风险。

主要终点包括DLTs、不良事件、药代动力学参数和初步临床活性，以确定推荐扩展剂量（RDEs）。次要终点包括客观反应率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）和抗药物抗体（ADA）的评估等。

· 研究结果与结论 ·

共40名患者接受了Precem-TcT治疗，中位年龄为58.2岁，男女各占一半。大多数患者为白人（65.0%），亚洲人占27.5%。患者的中位治疗线数为3线及以上，所有患者均接受过伊立替康治疗。

❖安全性：在剂量递增阶段，共7名患者经历了DLTs，主要为血液学事件，发生在3.0 mg/kg和3.2 mg/kg剂量水平。一名患者因多重合并症和3级肥胖在2.8 mg/kg剂量水平下死亡，该事件被认为与Precem-TcT和基础疾病均相关。最常见的3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少症（50.0%）、贫血（40.0%）、血小板减少症（32.5%）和白细胞减少症（30.0%）。未报告间质性肺病（ILD）或眼部毒性事件。这些结果表明Precem-TcT具有可预测的安全性，且未观察到与某些其他ADC相关的严重不良事件。

❖疗效：中位治疗持续时间为19.1周。在40名患者中，3名（7.5%）患者确认部分缓解（PR），分别出现在2.4 mg/kg、2.6 mg/kg及3.2 mg/kg剂量组，缓解持续时间分别为3.8个月、5.1个月及8.4个月。未确认的部分缓解率为15.0%（6/40）。

总体12周DCR（事后终点）为55.0%，中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月（95%置信区间：4.6-7.2个月）。在剂量≥2.4 mg/kg的患者中（n=34），确认的部分缓解率为8.8%，12周DCR为58.8%，mPFS为6.7个月（95%置信区间：4.6-8.8个月）。

❖药代动力学：在1.2-3.2 mg/kg剂量范围内，偶联抗体和exatecan的暴露量与给药剂量大致成比例增加。总抗体和偶联抗体的药代动力学曲线基本重合，表明连接子-载荷（β-葡萄糖醛酸-exatecan）在循环中稳定。偶联抗体的半衰期为5.7天，exatecan的半衰期为4.9天。

研究结果表明，Precem-TcT在既往接受过大量治疗的mCRC患者中表现出可预测的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在剂量≥2.4 mg/kg时，Precem-TcT显示出初步的临床疗效，中位无进展生存期为6.7个月，部分缓解率为8.8%。未观察到间质性肺病或眼部毒性。目前正在进行的剂量优化研究将进一步评估Precem-TcT在mCRC治疗中的潜力。

参考资料：

Kopetz S, Boni V, Kato K, Raghav KPS, Vieito M, Pallis A, Habermehl C, Siddiqui A, Courlet P, Sloot W, Raab-Westphal S, Hart F, Rodriguez-Rivera I. Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody-drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Jul 30. doi: 10.1038/s41591-025-03843-z. Epub ahead of print. PMID: 40739424.

Tags： 《Nature Medicine》| 为mCRC患者“续命”的ADC药物！Ⅰ期试验mPFS达6.7个月