胰腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过80%的患者在确诊时已处于不可切除或转移性疾病阶段，其5年总生存率（OS）不超过10%。对于转移性胰腺癌患者，系统化疗是标准治疗方案，因为免疫检查点抑制剂或分子靶向药物的获益有限。目前，改良的FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）和白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨被推荐为转移性胰腺癌的一线治疗方案，但两者之间尚未进行直接比较，因此对于最佳治疗方案及其适用性仍存在疑问。

近期，发表于J Clin Oncol期刊的一项研究，旨在直接比较mFOLFIRINOX、S-1联合伊立替康和奥沙利铂（S-IROX）与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨作为转移性或复发性胰腺癌一线治疗方案的疗效和安全性，以确定是否存在更优的治疗选择。

这项研究在日本45个中心开展的随机、开放标签的II/III期临床试验（GENERATE, JCOG1611）。研究分为两个阶段：II期主要评估S-IROX组的客观缓解率（ORR），III期则以总生存期（OS）为主要终点，比较三种方案的疗效。

研究共纳入20至75岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1、经病理学确认的转移性或复发性胰腺癌患者，随机分配至三个治疗组（1:1:1）。mFOLFIRINOX组：每2周给予奥沙利铂85mg/m²、伊立替康150mg/m²、左亚叶酸200mg/m²，均在第1天静脉输注2小时；第1至3天持续静脉输注氟尿嘧啶2400mg/m²，每46小时。S-IROX组：每2周给予奥沙利铂85mg/m²、伊立替康150mg/m²，均在第1天静脉输注；S-1 80mg/m²/天，第1至7天口服两次。白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组：第1、8、15天给予白蛋白结合型紫杉醇125mg/m²和吉西他滨1000mg/m²，每4周为一个周期。

使用增强计算机断层扫描或磁共振成像每6周评估一次肿瘤，直至疾病进展或死亡。主要终点为III期的OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、ORR、不良事件和剂量强度。计划在入组患者达到计划数量的50%时进行一次中期分析，预设的停止标准为疗效（如果mFOLFIRINOX或S-IROX的OS显著优于白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组）或无效（如果HR>1.0）。

结果显示，2019年4月至2023年3月共入组527例患者，其中426例纳入计划的中期分析。三组患者的基线特征均衡，中位年龄分别为65岁、67岁和65岁，ECOG评分为0的患者占比分别为67.0%、67.4%和67.6%。

中期分析时，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组的中位OS为17.1个月，mFOLFIRINOX组为14.0个月（HR=1.31，95%CI 0.97-1.77），S-IROX组为13.6个月（HR=1.35，95%CI 1.00-1.82）。mFOLFIRINOX和S-IROX组的预测最终分析获得优效性的概率均小于1%，因此试验因无效而提前终止。

图：（A）计划的中期分析中的总生存期（OS）；（B）更新后的总生存期（OS）；（C）无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier估计曲线。

截至首次随访调查截止日期，ITT人群的中位随访时间为10.1个月。白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组的中位OS更新为17.0个月，mFOLFIRINOX组为14.0个月（HR=1.29，95%CI 0.98-1.70），S-IROX组为13.6个月（HR=1.29，95%CI 0.98-1.70）。PFS方面，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组为6.7个月，mFOLFIRINOX组为5.8个月（HR=1.15，95%CI 0.91-1.45），S-IROX组为6.7个月（HR=1.07，95%CI 0.84-1.35）。

图：比较 mFOLFIRINOX 与 S-IROX 两种化疗方案对晚期或转移性胰腺癌患者总生存期（OS）影响

在安全性方面，在3至4级不良事件中，白细胞减少症在白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组更为常见（60.3%），而厌食和腹泻在mFOLFIRINOX组和S-IROX组更为频繁。mFOLFIRINOX组和S-IROX组的治疗相关死亡率均为0.2%。

总之，在转移性或复发性胰腺癌的一线治疗中，mFOLFIRINOX和S-IROX均未显示出优于白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的疗效。尽管白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组的OS数值上更长，但PFS在三组间相似。研究提前终止的原因是中期分析显示mFOLFIRINOX和S-IROX组的疗效不佳，且预测最终分析获得优效性的可能性极低。此外，mFOLFIRINOX和S-IROX组的胃肠道毒性更为常见。综合来看，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨可能是日本患者更合适的一线治疗方案，但未来仍需超越化疗，探索基于生物标志物的治疗选择。

原始出处

Ohba A, Ozaka M, Mizusawa J, et al. Modified Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin or S-1, Irinotecan, and Oxaliplatin Versus Nab-Paclitaxel + Gemcitabine in Metastatic or Recurrent Pancreatic Cancer (GENERATE, JCOG1611): A Randomized, Open-Label, Phase II/III Trial. J Clin Oncol. Published online July 28, 2025. doi:10.1200/JCO.24.00936

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