2025年7月1日，中国医科大学附属盛京医院刘彩刚、江苏恒瑞医药股份有限公司庞正共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Neoadjuvant ARX788 plus pyrotinib versus trastuzumab, pertuzumab, docetaxel and carboplatin for HER2-positive breast cancer: a randomised phase 2b trial”的研究论文。抗体-药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）广泛用于HER2阳性转移性乳腺癌，但它们在新辅助治疗中的疗效仍在研究中。

MUKDEN06试验（NCT05426486）是一项多中心、随机、2b期研究，在早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌女性患者中，比较了ARX788（抗HER2ADC）联合吡咯替尼（TKI）与多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（TCbHP）的标准新辅助方案。主要终点是在意向治疗人群中分析的病理完全缓解（pCR、ypT0/is、ypN0）率。接受ARX788联合吡咯替尼治疗的患者有70.6%（48/68）达到pCR，而TCbHP组为51.5%（35/68），绝对差异为19.1%（95%CI，2.7-34.6;p=0.023）。未发生与治疗相关的死亡。最常见的3-4级不良事件是ARX788联合吡咯替尼组的腹泻和肝功能障碍，以及TCbHP组的疲劳、恶心和厌食。ARX788联合吡咯替尼组观察到间质性肺病（ILD）/肺炎和眼部事件，表明其安全性明显。这些发现为使用ADC和TKI的双重HER2靶向阻断作为早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的可选新辅助策略的潜力提供了临床见解。

大约20%的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2（HER2），这是肿瘤生长、分化和生存的关键驱动因素。HER2靶向药物的出现显著改善了这种以前高度侵袭性和高风险乳腺癌类型的预后。目前，随着FDA批准三种不同类别的HER2靶向药物，HER2阳性乳腺癌的管理已经发展：单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物。双重HER2靶向曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物的新辅助方案现在是早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗。这种治疗策略已实现~50%的病理完全缓解（pCR）率，使近一半的患者在手术时有残留病灶。不幸的是，残留病灶的患者通常预后不佳，即使接受辅助T-DM1或强化术后抗HER2治疗。因此，迫切需要探索新的新辅助策略来改善早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌的预后。

ADC将靶向HER2的单克隆抗体与细胞毒性有效载荷相结合，允许将药物精确递送到HER2阳性肿瘤细胞。T-DM1和T-DXd已证明对HER2阳性晚期乳腺癌患者和新辅助全身治疗（T-DM1）后残留浸润性疾病的患者具有临床益处。然而，ADC在新辅助治疗中的作用仍不完全清楚。KRISTINE试验发现，与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗相比，T-DM1联合帕妥珠单抗的pCR率更低（44.4%对55.7%）。WSG-ADAPT研究评估了激素受体（HR）阳性、HER2阳性乳腺癌中基于T-DM1的新辅助方案，并报告T-DM1联合内分泌治疗的pCR率为41.5%，T-DM1单药治疗的pCR率为41%，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的pCR率为15.1%。这些发现表明，虽然ADC前景广阔，但需要进一步研究以评估它们在新辅助治疗中的最佳用途和潜在的联合治疗策略。

临床前研究表明，TKI可能会上调HER2表达，联合使用时可能会增强ADC的疗效。这种协同效应已在晚期HER2阳性乳腺癌中显示出临床益处。在一项对进展性HER2阳性转移性乳腺癌患者开展的1b期试验中，T-DM1联合tucatinib使患者达到了8.2个月的中位无进展生存期。随机HER2CLIMB-02试验进一步强化了这些发现，凸显出ADC-TKI联合治疗在早期疾病中的潜力。

ARX788是一种ADC，由基于曲妥珠单抗的抗体通过位点特异性对乙酰苯丙氨酸（pAF）连接子与两个微管蛋白抑制剂（AS269）结合，形成稳定的肟键，产生药物与抗体比（DAR）为二。临床研究已经证明了ARX788对HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。吡罗替尼是一种靶向HER1、HER2和HER4的不可逆TKI，在中国被批准用于治疗HER2阳性的早期和晚期乳腺癌。

在这项工作中，研究者进行了多中心、随机2b期MUKDEN06试验，以评估新辅助ARX788联合吡咯替尼与标准TCbHP方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）在早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。与TCbHP相比，ARX788联合吡咯替尼显著提高了pCR率，突出了ADC和TKI双重HER2靶向阻断作为早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略的潜力。

图1研究流程图（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61213-2

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