引言

我们生活在一个谈“癌”色变的时代，而肺癌，作为全球癌症版图上的头号杀手，其凶名更是如雷贯贯耳。长久以来，我们的大脑中仿佛刻下了一条铁律：肺癌 ≈ 吸烟。香烟包装上的警告，影视剧里咳嗽的“老烟枪”，无一不在强化这个印象。

然而，一个令人不安的事实正在挑战这个根深蒂固的观念：在全球每年约250万新增肺癌病例中，竟然有高达10%到25%的患者，一生中从未主动吸过一支烟。他们被称为“不吸烟者肺癌 (Lung Cancer in Never Smokers, LCINS)”患者。这是一个庞大到无法忽视的群体。如果不是主动吸烟，那究竟是什么“mutagenic forces（诱变力量）”在他们体内悄然点燃了癌症的导火索？是无处不在的二手烟？是污浊的空气？还是我们一无所知的神秘因素？

为了解开这个谜题，一个国际研究团队开展了一项名为“Sherlock-Lung”的大规模研究。他们以前所未有的深度，探查了来自全球四大洲、28个地区的871名不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组。这不仅仅是一次普通的医学研究，更像是一场深入DNA双螺旋结构的“刑事侦查”。研究人员试图通过解读肿瘤细胞中留下的“突变印记 (mutational signature)”，来追溯导致癌症的“元凶”。这项里程碑式的研究成果，以“The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers”为题，7月2日发表在《Nature》上。

东方“密码”与西方“烙印”：不吸烟者的肺癌，为何东西有别？

在初期，研究人员首先发现了一个宏观上的奇特现象：不吸烟者肺癌的“作案手法”在全球范围内并非铁板一块，而是呈现出鲜明的“东西方差异”。

研究人员对患者肿瘤中的“驱动基因 (driver gene)”突变进行了细致分析。这些基因就像是细胞生长和分裂的“总开关”，一旦发生突变，就可能导致细胞疯狂增殖，形成肿瘤。分析结果清晰地揭示了两种截然不同的模式：

在来自北美和欧洲的患者群体中，一个名为KRAS的驱动基因突变显得异常活跃。统计数据显示，其在欧美不吸烟者肺腺癌中的出现频率，竟然是东亚患者的3.8倍。KRAS基因的突变，仿佛是印在西方患者基因组上的一个独特“烙印”。

而在东亚患者群体中，情况则恰恰相反。KRAS突变相对罕见，取而代之的是另外两个“主角”——EGFR和TP53基因。在这项研究覆盖的737例肺腺癌中，EGFR基因的突变率高达52.2%，而TP53的突变率也达到了30.5%。这两个基因的突变，构成了东亚不吸烟者肺癌基因图谱中的核心“密码”。EGFR突变在东亚患者中的富集，也与临床上EGFR靶向药在亚洲人群中疗效更佳的现象不谋而合。

这种显著的地理差异，如同一条清晰的分界线，告诉我们：不吸烟者肺癌并非一种单一的疾病。它在不同的人群、不同的环境下，可能由完全不同的“凶手”所驱动。这为全球肺癌的精准预防和治疗，敲响了警钟——“一方水土”不仅养一方人，也可能“养”一方癌，治疗方案必须因地制宜。

马兜铃酸“魅影”：一种“东方草药”如何在肺部留下致命特征？

在对东亚患者的基因组进行更深入的挖掘时，一个极其特殊的“犯罪特征”浮出水面，它指向了一个令人意想不到的“嫌疑犯”——马兜铃酸 (aristolochic acid)。

研究人员在患者的肿瘤DNA中，识别出了一种被称为“SBS22a”的独特突变印记。这种印记就像是罪犯在现场留下的独特作案手法，具有极高的辨识度。而此前的研究已经证实，SBS22a与接触马兜铃酸类物质密切相关。马兜铃酸曾因其潜在的肾毒性和致癌性而引发全球关注，它被证明是肝癌、膀胱癌等多种癌症的元凶。但它是否会染指肺癌，一直是个未解之谜。

而这次的研究给出了一个惊人的答案。SBS22a印记几乎全部集中在来自特定地区的患者身上——台湾。数据显示，在所有检测到SBS22a的患者中，高达88.9%（36例中的32例）来自台湾。在统计学上，东亚患者（尤其是台湾患者）携带这种突变印记的风险比值 (Odds Ratio, OR) 是欧美患者的21.3倍，这是一个极为悬殊的差距。

这是科学界首次发现马兜铃酸与人类肺癌之间存在直接的基因突变证据。这一发现如同一道闪电，划破了笼罩在东亚，特别是某些地区高发的不吸烟者肺癌之上的迷雾。它强有力地暗示，某些含有马兜铃酸的传统草药或植物，可能通过某种途径（例如食用或吸入）进入人体，在肺部细胞的DNA上留下了这种不可磨灭的、致命的特征，最终诱发了癌症。

这个发现的意义远不止于学术层面。它为公共卫生政策制定者提供了确凿的科学依据，推动对含有马兜铃酸的产品的严格监管，并警示公众认识到某些传统疗法中潜藏的健康风险。这无疑是本次“基因侦查”行动中捕获的一条“大鱼”。

二手烟的“冤案”？DNA证据链为何指向“低度嫌疑”？

谈及不吸烟者肺癌，公众的“头号嫌疑犯”名单上，二手烟（secondhand smoke）几乎总是位列榜首。我们有充分的理由相信，长期暴露在烟雾缭绕的环境中，对肺部健康有害无益。然而，当研究人员试图在DNA层面为二手烟“定罪”时，却遇到了意想不到的困难。

在这次研究中，有458名患者提供了自己是否暴露于二手烟的详细信息，其中250人确认曾暴露，208人则没有。研究人员对两组人群的肿瘤基因组进行了全面对比，期望找到二手烟留下的“铁证”。

结果有些出人意料。虽然初步分析显示，暴露于二手烟的患者，其肿瘤中的总突变数量有轻微的增加，但在调整了年龄、性别、人种等混杂因素后，这种关联变得不再显著。更关键的是，研究人员没有发现二手烟暴露与任何特定的驱动基因突变或任何一种特定的突变印记有明确的关联。

这其中就包括了与主动吸烟关系最密切的“SBS4”印记。SBS4是烟草烟雾中致癌物在DNA上留下的经典特征。如果二手烟的致癌机制与主动吸烟类似，那么在二手烟暴露者的肿瘤中，理应能或多或少地找到SBS4的踪迹。但事实是，研究人员并未观察到这种关联。

为了验证这个结论的可靠性，研究人员还巧妙地进行了一项模拟实验。他们假设，如果二手烟确实会留下SBS4印记，但由于其浓度低，信号可能很微弱。于是，他们在那些没有SBS4印记的二手烟暴露者的基因组数据中，人为地“注入”了不同水平的SBS4突变信号。结果发现，只要SBS4的贡献度达到5%，现有的分析方法就能稳稳地将其“抓获”。

这一系列证据综合起来，指向了一个颠覆性的结论：二手烟可能具有较低的诱变性 (low mutagenicity)。换句话说，它或许不像我们想象的那样，是一个强力的“DNA破坏者”。当然，这绝不意味着二手烟是无害的。它仍然是一个公认的致癌风险因素，其作用机制可能更多地是作为一种“促癌剂 (promoter)”，即促进已经发生突变的细胞发展成癌，而不是作为“始癌剂 (initiator)”去直接造成大量的初始DNA损伤。简单来说，它可能不是那个“开第一枪”的凶手，但却可能是在背后“推波助澜”的帮凶。

PM2.5的“罪证”：空气污染如何在我们的基因上“刻字”？

既然二手烟的直接“罪证”不足，那么侦探们的目光，便投向了另一个无处不在的“隐形杀手”——空气污染，尤其是以PM2.5为代表的细颗粒物。近年来，越来越多的流行病学研究将矛头指向空气污染，但它究竟是如何在分子水平上“作案”的，一直缺乏清晰的图像。

这次，研究人员利用覆盖全球的PM2.5浓度数据，将患者分为高污染地区组（年均PM2.5 > 20微克/立方米）和低污染地区组。当他们对比两组患者的肿瘤基因组时，一幅令人震惊的“犯罪画卷”展开了。来自高污染地区的患者，其肿瘤细胞的“端粒 (telomere)”显著缩短。端粒就像我们鞋带两端的塑料保护头，负责保护染色体的完整性，它的过度缩短意味着细胞衰老加速和基因组不稳定，是癌症发生的重要温床。空气污染，正在无形中拨快我们肺部细胞的“衰老时钟”。

与端粒缩短相伴的，是突变数量的急剧增加。与低污染组相比，高污染组患者的肿瘤中，单碱基替换 (SBS) 增加了30.2%，双碱基替换 (DBS) 增加了45.7%，而小片段插入和缺失 (indels) 也增加了19.7%。这表明空气污染对DNA的攻击是全方位的。

在所有发现中，最令人震惊的一点是，高污染与“SBS4”和“SBS5”这两种突变印记的增加密切相关。还记得吗？SBS4正是那个典型的烟草特征！在高污染组中，SBS4的活跃度竟然增加了3.9倍。这意味着，长期吸入被污染的空气，可能在我们的DNA上造成与吸烟类似的损伤模式！而SBS5，一种“时钟样 (clock-like)”突变印记，其活跃度也增加了76%，这暗示空气污染可能通过引发慢性炎症等方式，迫使肺部细胞加速更新换代，从而间接导致更多突变。这种由空气污染驱动的突变风暴，最终精准地锁定了它的“受害者”——研究发现，高污染地区的患者，其肿瘤中发生TP53基因（基因组的守护者）突变的风险是低污染地区的1.6倍。这些发现共同构成了一条完整的证据链，空气污染的“罪证”可谓确凿。

体内“幽灵”：剖析最大突变来源SBS40a，它来自何方？

在追查了马兜铃酸、二手烟、空气污染等一系列“外来杀手”后，研究人员在不吸烟者肺癌的基因组中，还发现了一个占比最大，却也最为神秘的“幽灵”——突变印记SBS40a。

在所有不吸烟者的肺腺癌中，由SBS40a造成的单碱基替换，占到了总突变数量的28.2%，是贡献最大的单一突变印记。然而，关于它的“身世”——即它是由什么生物学过程或外源性物质引起的——至今仍是一个未知数 (unknown cause)。

尽管来历不明，SBS40a却展现出一些鲜明的特征。首先，它与EGFR突变“情有独钟”。在携带EGFR突变的肿瘤中，发现SBS40a的概率是EGFR野生型肿瘤的3.5倍。这种强烈的关联性表明，驱动EGFR突变的过程，很可能与产生SBS40a的过程同源。其次，它是区分“不吸烟者”与“吸烟者”肺癌的关键特征。它在不吸烟者中异常活跃，而在吸烟者中则相对沉寂。这说明，SBS40a很可能是塑造不吸烟者肺癌独特基因景观的核心内生力量。

研究人员推测，SBS40a很可能源于一种我们尚未充分认识的内源性突变过程 (endogenous process)，即来自我们身体内部的某种生理或病理活动。这个在全球不吸烟者中广泛存在的“幽灵”，如今已成为癌症研究领域一个亟待破解的重要谜题。揭开它的面纱，不仅能帮助我们理解不吸烟者肺癌的根本病因，更可能为开发全新的预防和治疗策略，提供革命性的思路。

写在最后：一幅更清晰的“敌人”画像

这项发表于《自然》的重磅研究，如同一部精彩的“基因侦探”纪录片，它彻底改变了我们对不吸烟者肺癌的认知。它告诉我们，这并非一个简单的故事，而是一部由多种“元凶”共同导演的复杂剧目。

这项研究为我们描绘了一幅前所未有地清晰的“敌人”画像。我们看到了地域差异的鸿沟，KRAS在西方称雄，EGFR在东方主导；我们锁定了马兜铃酸这个潜伏在东亚的“具体杀手”，它在肺癌领域留下了首个确凿“罪证”；我们重新审视了二手烟的角色，它更像一个“帮凶”，而非直接的“主犯”；我们揭示了空气污染这位“隐形杀手”的凶残面目，它能模拟吸烟的破坏力；我们还发现了一个神秘的内源性“幽灵”SBS40a，其背后隐藏着生命活动本身的深层秘密。

这项研究不仅解释了“为什么不吸烟也会得肺癌”，更重要的是，它指明了未来的方向。针对马兜铃酸的公共卫生干预，治理空气污染的环保行动，以及对SBS40a等内源性过程的深入探索，将共同构成我们对抗不吸烟者肺癌的“三叉戟”。

对于我们每一个人而言，这项研究也是一个深刻的提醒：癌症的风险因素远比我们想象的要复杂和隐蔽。保持健康的生活方式，远离已知的致癌物，关注我们呼吸的每一口空气，或许才是这个不确定时代里，我们能为自己做的，最好的投资。

参考文献

Díaz-Gay M, Zhang T, Hoang PH, Leduc C, Baine MK, Travis WD, Sholl LM, Joubert P, Khandekar A, Zhao W, Steele CD, Otlu B, Nandi SP, Vangara R, Bergstrom EN, Kazachkova M, Pich O, Swanton C, Hsiung CA, Chang IS, Wong MP, Leung KC, Sang J, McElderry JP, Hartman C, Colón-Matos FJ, Miraftab M, Saha M, Lee OW, Jones KM, Gallego-García P, Yang Y, Zhong X, Edell ES, Santamaría JM, Schabath MB, Yendamuri SS, Manczuk M, Lissowska J, Świątkowska B, Mukeria A, Shangina O, Zaridze D, Holcatova I, Mates D, Milosavljevic S, Kontic M, Bossé Y, Rothberg BEG, Christiani DC, Gaborieau V, Brennan P, Liu G, Hofman P, Yang L, Nowak MA, Shi J, Rothman N, Wedge DC, Homer R, Yang SR, Pesatori AC, Consonni D, Lan Q, Zhu B, Chanock SJ, Choi J, Alexandrov LB, Landi MT. The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers. Nature. 2025 Jul 2. doi: 10.1038/s41586-025-09219-0. Epub ahead of print. PMID: 40604281.

Tags： Nature：不吸“烟”也得肺癌？元凶不止二手烟，DNA里的“犯罪现场”全记录