摘要 近年来，我们对人血清白蛋白的认知已远超其作为扩容胶体的经典作用。越来越多的证据表明，白蛋白具有多重效应，包括抗氧化活性、结合和转运多种内源性及外源性分子、稳定血管内皮糖萼、免疫调节及炎症调控等。大规模临床试验和荟萃分析已优化了白蛋白在脓毒症、感染性休克、失代偿期肝硬化、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及其他危重症中的应用指征。近期随机对照试验（包括注册号 1.1 和 2.1 的研究）为白蛋白替代治疗的血流动力学支持作用提供了重要见解，尤其在感染性休克患者中。此外，对比研究强调了高渗溶液相对于晶体液在节省液体方面的潜在优势。本报告详细综述了白蛋白在重症患者中临床应用的最新进展，重点关注近期临床试验、机制研究进展、安全性与剂量考量及未来研究方向。

一、引言

人血清白蛋白是肝脏合成的最丰富血浆蛋白，传统上因其在维持血浆胶体渗透压、防止水肿状态中的关键作用而被认知。过去数十年，证据显示白蛋白还具有非胶体效应，包括抗氧化、抗炎、免疫调节活性，以及促进内源性物质和药物再分布的结合转运功能。临床对这些多重特性的认知，促使研究人员和临床医生重新评估白蛋白在重症患者中的治疗应用。20 世纪 90 年代后期早期荟萃分析和系统综述引发的关于白蛋白的历史争议，已被近期大型随机对照试验和更广泛的临床数据库重新审视，这些证据强调了其在感染性休克和失代偿期肝病等特定患者亚群中的潜在益处。

二、白蛋白的生理与药理特性

白蛋白维持血管内胶体渗透压的经典功能已被充分证实，但其生化特性远不止于单纯的液体潴留。白蛋白具有抗氧化特性，主要归因于半胱氨酸 - 34 位的游离巯基，该基团可作为活性氧清除剂并结合铜、铁等过渡金属离子，从而减少促氧化自由基的生成。此外，白蛋白结合多种内源性配体（如脂肪酸、胆红素、激素），并作为许多药物的关键转运蛋白，进而影响药物的药代动力学和生物利用度。白蛋白还与血管内皮糖萼相互作用，后者是调节血管通透性、维持微血管完整性的关键结构。这种相互作用不仅有助于防止毛细血管渗漏和水肿，还具有抗凋亡和抗炎效应，这对危重症中的器官功能至关重要。总体而言，这些特性使白蛋白成为在适当临床场景中具有重要治疗潜力的多功能分子。

三、临床应用与最新进展

（一）白蛋白在脓毒症和感染性休克中的应用

近期多中心随机对照试验重新探讨了白蛋白在脓毒症和感染性休克管理中的作用。两项关键试验研究了白蛋白替代治疗是否能帮助维持血清白蛋白浓度高于特定阈值，并改善感染性休克患者的临床结局。在这些研究中，白蛋白以负荷剂量联合维持输注或作为小容量复苏策略的一部分给药，主要目标是降低 90 天死亡率并减轻器官功能障碍。大型试验如 ALBIOS 试验的亚组分析显示，尽管白蛋白对所有脓毒症患者的总体死亡率获益无统计学意义，但在感染性休克患者中观察到 90 天死亡率显著降低。这一发现强调了脓毒症管理中患者选择和白蛋白给药时机的重要性。值得注意的是，感染性休克中的白蛋白治疗似乎与改善血流动力学参数（包括更高的平均动脉压和更低的净液体平衡）相关，表明其对血管系统的有益影响可能转化为该高危亚群的临床优势。

（二）液体复苏与血流动力学支持

白蛋白作为复苏液体的应用基于其相较于晶体液更优越的扩容特性及其节省液体的能力。在具有里程碑意义的 SAFE 研究中，尽管白蛋白组与生理盐水组的总体死亡率相似，但白蛋白组患者所需的总输液量显著更低。后续分析和 ALBIOS 等试验的次要终点证实，白蛋白给药可能缩短血管活性药物支持时间并改善心血管稳定性，尤其在感染性休克患者中。临床证据表明，高渗溶液（20-25% 白蛋白）在小容量复苏策略中可能特别有效，因为这些制剂减少了总体液体负荷并限制液体外渗，从而改善血流动力学稳定性，同时降低液体超负荷和组织水肿的发生率。这种节省液体的策略在重症监护场景中至关重要，因为过多液体输注与更差的结局相关，包括延长重症监护室（ICU）停留时间和增加急性肾损伤（AKI）发生率。

（三）白蛋白在失代偿期肝硬化和肝脏疾病中的应用

除脓毒症外，白蛋白在晚期肝病和失代偿期肝硬化管理中具有既定作用。在肝硬化患者中，白蛋白输注常规用于大容量腹腔穿刺时预防穿刺诱导的循环功能障碍，并在自发性细菌性腹膜炎（SBP）时降低肝肾综合征的发生率。长期白蛋白给药已在 ANSWER 等试验中被研究，结果显示难治性腹水患者的持续白蛋白治疗不仅改善生存，还减少住院频率和与失代偿期肝硬化相关的并发症。这些研究支持一种范式：白蛋白不仅被视为血浆扩容剂，还作为可影响晚期肝功能衰竭中常见的炎症环境、氧化应激和内皮功能障碍的疾病修饰剂。

（四）白蛋白在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和危重症中的应用

白蛋白在 ARDS 患者中的应用已成为近期临床前和早期临床研究的主题。研究表明，白蛋白结合和转运各种血管活性物质的能力及其抗氧化特性，可能有助于减轻微血管通透性并减少肺水肿。尽管专门针对 ARDS 结局的大规模随机对照试验仍缺乏，但早期证据支持白蛋白的有益生理作用，尤其与利尿剂治疗联合用于增强液体清除时。一些初步研究中观察到的氧合指数和呼吸力学改善，进一步支持白蛋白可能在减轻 ARDS 相关肺损伤严重程度中发挥作用的假设。

（五）白蛋白在低白蛋白血症和液体管理策略中的应用

低白蛋白血症是重症患者常见且有力的疾病严重程度标志物，低血清白蛋白水平始终与死亡率增加和不良结局相关。回顾性研究强调了白蛋白的预后意义，这些研究表明入院时白蛋白水平低于特定阈值可预测 ICU 死亡率。此外，白蛋白补充不仅常用于恢复胶体渗透压，还用于增强难治性水肿和液体超负荷患者的利尿效果。小规模试验显示，高渗白蛋白与呋塞米等袢利尿剂联合使用可改善净负液体平衡并促进机械通气的早期撤离，从而突显了优化重症监护中液体管理的潜在辅助策略。

（六）白蛋白治疗的早期给药与时机

白蛋白给药的时间因素最近被认为是感染性休克和 ARDS 临床结局的关键决定因素。使用大型数据库（如 MIMIC-III 注册研究）的回顾性分析表明，在 ICU 入院后 24 小时内早期给予人白蛋白可显著降低脓毒症相关 ARDS 患者的短期死亡率并改善疾病严重程度标志物。早期白蛋白治疗的机制原理包括快速恢复血管完整性和改善血流动力学稳定，这两者可能共同限制器官功能障碍进展并减轻重症患者的总体代谢负担。

四、安全性考量、剂量与未来方向

尽管取得了这些有希望的进展，白蛋白的临床应用仍存在争议。自早期荟萃分析提出某些患者群体死亡率可能增加的可能性以来，关于白蛋白治疗安全性和成本效益的担忧持续存在。特别是在创伤性脑损伤（TBI）患者中需谨慎，因为白蛋白相对于晶体液的渗透压较低，可能加剧脑水肿并增加颅内压，导致更差的神经结局。这些发现强调了考虑白蛋白作为复苏液体时严格患者选择和遵守既定禁忌症的必要性。

随着认识到白蛋白的治疗效果可能取决于给药浓度和相对于危重症发作的时机，剂量策略也在不断发展。等渗（4-5% 或 5% 溶液）和高渗（20-25% 溶液）制剂各有不同的临床指征。尽管等渗溶液传统上主要用于血浆容量扩张，但新数据表明高渗白蛋白可能在减少累积液体平衡和促进靶向去复苏策略方面具有优势。鉴于这些进展，临床方案已开始强调定制化给药方案，考虑基线血清白蛋白水平、血流动力学损害严重程度及与液体超负荷相关的额外风险等因素。

未来研究现致力于通过研究新制剂、探索其直接细胞效应和识别可预测治疗反应的额外生物标志物，来优化白蛋白在重症监护中的应用。正在进行的研究旨在开发具有增强稳定性和延长半衰期的 “超级白蛋白” 分子，以及旨在优化外源性白蛋白结合能力和抗氧化特性的修饰。此外，越来越需要进一步的大规模、多中心随机对照试验，这些试验应有足够效力来评估不同患者群体（包括脓毒症、ARDS 和失代偿期肝硬化患者）的有意义临床结局。

五、讨论

重症患者中白蛋白治疗的发展态势反映了我们在 ICU 中液体复苏和器官保护方法上的重大范式转变。最近的进展阐明了白蛋白生理益处的多面性 —— 远超出其传统的胶体作用 —— 并提供了强有力的证据支持其在感染性休克和晚期肝病等高风险场景中的选择性使用。

在感染性休克患者中，大型试验中观察到的亚组获益表明，白蛋白在疾病过程早期初始给药时可能作为有价值的辅助治疗。血流动力学参数的改善（如平均动脉压升高和液体需求减少）表明，白蛋白可帮助稳定循环，从而可能减少这些患者的器官损伤程度和总体死亡率。然而，并非所有脓毒症患者都有普遍的死亡率获益，这表明需要进一步优化患者选择和剂量阈值，强调未来靶向研究的必要性，以界定哪些亚组获益最大。

同样，在肝病领域，白蛋白已从单纯被视为腹腔穿刺时的扩容剂，发展为失代偿期肝硬化的基础治疗。长期白蛋白给药方案已显示难治性腹水患者的生存显著改善、住院减少和肝肾综合征发生率降低。这些获益的机制原理可能在于白蛋白恢复有效白蛋白浓度和改善内皮功能的能力，从而减轻晚期肝病相关的全身炎症状态。

在 ARDS 和其他肺部疾病中，白蛋白对微血管完整性的保护作用尤其有前景。实验研究表明，白蛋白可减少毛细血管渗漏并减轻肺水肿严重程度，这反过来可能导致氧合和短期结局的改善。尽管该人群的明确死亡率数据仍不明确，但观察到的生理改善表明，白蛋白可能作为常规呼吸管理和利尿剂治疗的辅助手段发挥作用。

围绕白蛋白安全性的担忧，尤其是在创伤性脑损伤中，已导致在这类人群中使用时采取更保守的方法。加剧脑水肿和增加颅内压的可能性，要求在为神经损伤患者开具白蛋白用于液体复苏时严格遵守禁忌症和仔细监测。这些发现表明，白蛋白的益处是情境特异性的，必须在 vulnerable 患者群体中权衡潜在风险。

重要的是，白蛋白给药的时机似乎是优化结局的关键因素。最近的回顾性研究表明，早期使用白蛋白 —— 尤其是在 ICU 入院后 24 小时内 —— 可改善脓毒症相关 ARDS 的短期生存并降低疾病严重程度。这些观察结果促使重新审视复苏方案，将早期白蛋白替代作为综合液体管理策略的一部分，该策略以审慎、方案驱动的方式结合晶体液和胶体液。

累积证据支持更细致的白蛋白治疗方法，从一刀切的方案转向个体化治疗策略。重症患者群体的固有异质性 —— 关于基线白蛋白水平、休克病因、合并症和液体超负荷风险 —— 要求临床医生根据具体临床场景定制白蛋白治疗。这种方法可能最大限度地提高治疗益处，同时最大限度地减少潜在并发症，从而提供更合理地使用这种昂贵但可能挽救生命的治疗。

从实际角度来看，不能忽视与白蛋白给药相关的成本影响和后勤挑战。尽管白蛋白比晶体液更昂贵，但其使用可能通过减少总输液量、缩短血管活性药物支持时间和可能缩短 ICU 停留时间来证明其合理性。经济分析和成本效益研究仍然是正在进行的研究的重要领域，尤其是在资源有限的环境中，以确定白蛋白的临床益处是否通过减少并发症和缩短住院时间转化为总体成本节约。

六、未来方向与研究展望

尽管取得了有希望的进展，关于重症监护中白蛋白的最佳使用仍有几个问题未得到解答。未来研究应关注前瞻性、大规模、随机对照试验，旨在确定精确的白蛋白剂量策略，识别最佳患者亚组，并确定与不同白蛋白制剂相关的长期结局。特别是，具有增强结合能力和延长半衰期的新型白蛋白制剂正在研究中，有望改善各种临床场景（包括脓毒症、ARDS 和失代偿期肝病）中白蛋白治疗的疗效。

此外，需要机制研究来进一步阐明白蛋白对内皮和免疫系统发挥保护作用的分子途径。这些研究对于建立可预测患者对白蛋白治疗反应的生物标志物、促进不良事件的早期检测并最终为个性化治疗方案提供信息至关重要。先进的成像技术和高通量 “组学” 方法可能为危重症中白蛋白分布动态、结构修饰及其与配体的相互作用提供更深入的见解。

同时，白蛋白治疗整合到现有的脓毒症、休克和肝衰竭管理临床指南中正在发展。重症监护学会的当前建议已认识到白蛋白作为感染性休克中晶体液后二线复苏液体的作用。随着新证据的积累，这些指南可能会更新，以反映更精细的策略，该策略基于个体患者特征和动态临床参数纳入早期、靶向白蛋白给药。

白蛋白治疗与重症监护管理其他方面（如血管活性药物、利尿剂和肾脏替代治疗的使用）之间的相互作用也值得进一步研究。ICU 中的最佳液体管理是一个固有复杂的过程，需要在足够的容量替代和避免液体超负荷之间取得平衡，白蛋白似乎通过其血浆扩容和毛细血管渗漏预防的双重作用独特地适合帮助实现这一平衡。未来的研究应评估白蛋白给药如何以受控方式影响总体液体平衡、AKI 发生率和其他相关临床结局，理想情况下纳入标准化方案以减少中心间的可变性。

结合血清白蛋白水平、动态血流动力学测量和内皮功能标志物的预测评分系统和决策支持算法的开发，可进一步优化白蛋白治疗的患者选择。这种个性化方法将确保只有最可能从白蛋白中获益的患者接受治疗，从而优化结局，同时防止不必要地暴露于潜在风险。

七、结论

总之，人血白蛋白在重症患者中应用的新进展扩展了我们对其在临床实践中多面作用的理解。临床研究进展提供了证据，表明白蛋白不仅是扩容剂，还是具有抗氧化、抗炎和内皮保护特性的生物活性分子。具体而言，在脓毒症和感染性休克中，早期启动白蛋白给药似乎改善血流动力学稳定性，减少液体超负荷，并可能降低精心选择的患者群体的死亡率。

长期研究也强化了白蛋白在失代偿期肝硬化和肝病中的作用，证明生存改善、并发症减少以及对晚期肝功能衰竭相关炎症状态的有利影响。此外，ARDS 背景下的新数据表明，白蛋白对微血管通透性和液体平衡的有益影响可能转化为临床益处，尤其是作为联合利尿剂方案的一部分时。

尽管安全性担忧持续存在 —— 最显著的是在创伤性脑损伤等人群中 —— 这些风险可以通过仔细的患者选择、适当的剂量策略和早期给药方案来减轻。在不断增长的临床证据支持下，ICU 中液体管理策略的持续发展强调了白蛋白作为复苏和器官支持多方面方法一部分的治疗潜力。

未来研究有望进一步优化白蛋白治疗的指征，优化给药方案，并将具有增强药效学特性的新型白蛋白制剂整合到临床实践中。个性化方法和使用先进生物标志物指导治疗可能成为最大化白蛋白临床益处同时最小化相关风险的不可或缺的部分。

总之，人血白蛋白在重症患者中应用的新进展不仅重申了其作为液体复苏中关键治疗工具的作用，还强调了其多功能特性，可在血流动力学稳定、器官保护和总体患者生存方面提供额外益处。随着从精心设计的临床试验中收集更多证据，白蛋白有望在危重症的个性化管理中占据日益突出的地位，最终为最脆弱的患者群体改善临床结局做出贡献。

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