血液系统恶性肿瘤对人类健康构成严重威胁，具有高转移率和较差的预后。近年来，尽管癌症免疫疗法在某些癌症类型中取得了显著的疗效，但对于一些难治性血液系统恶性肿瘤，这些免疫疗法的效果仍然有限。血液系统恶性肿瘤的起源和发展与肿瘤微环境密切相关，肿瘤微环境由多种细胞组成，包括免疫细胞和非免疫细胞。肿瘤细胞可以通过多种机制抑制免疫细胞的功能，从而实现免疫逃逸。例如，肿瘤细胞可以通过过表达抗吞噬分子（如CD47、PD-L1、CD24和MHC I类分子的β2-微球蛋白亚单位）来逃避巨噬细胞的攻击。这些分子与巨噬细胞上的抑制性受体结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而促进肿瘤的免疫逃逸。选择性素P糖蛋白配体1（PSGL-1）最初被鉴定为一种参与白细胞迁移和细胞外囊泡生成的黏附分子。然而，近期研究发现PSGL-1在T细胞中可能作为一种抑制性检查点，促进T细胞耗竭。

中山大学陈俊、Yi Wei和杭州美赛生物医药科技有限公司袁红等人通过分析血液系统肿瘤细胞中免疫抑制分子的表达，发现PSGL-1在多种血液系统恶性肿瘤中高表达，并且与患者预后不良相关。相关内容以“PSGL- 1 is a phagocytosis checkpoint that enables tumor escape from macrophage clearance”为题发表在《science immunology》上。

【主要内容】

1. PSGL-1在血液系统肿瘤中的表达及其与预后的关系

通过RNA测序（RNA-seq）和流式细胞术分析，作者发现PSGL-1在多种血液系统肿瘤细胞（如EL4 T细胞淋巴瘤细胞）中高表达。此外，PSGL-1的高表达与患者预后不良相关。例如，在急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）患者中，PSGL-1的高表达与生存率降低显著相关。通过CRISPR-Cas9技术敲除PSGL-1后，作者发现PSGL-1缺失（KO）的EL4细胞在小鼠模型中肿瘤生长速度显著减慢，且超过20%的PSGL-1 KO肿瘤完全消退。此外，PSGL-1 KO肿瘤的大小和重量明显小于对照组。

图1 血液肿瘤细胞中PSGL - 1的表达促进肿瘤生长

2. PSGL-1缺失对肿瘤微环境的影响

作者通过RNA-seq和单样本基因集富集分析（ssGSEA），发现PSGL-1缺失的肿瘤中巨噬细胞和树突状细胞的浸润显著增加。流式细胞术分析也证实了PSGL-1缺失促进了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs）的浸润。此外，免疫组化（IHC）染色显示PSGL-1 KO肿瘤中巨噬细胞和DCs的浸润增加。通过免疫细胞耗竭实验，作者发现PSGL-1缺失对T细胞（CD4⁺和CD8⁺）的抗肿瘤免疫作用并不关键，而巨噬细胞的耗竭则完全恢复了PSGL-1 KO肿瘤的生长。

图2 肿瘤细胞中PSGL - 1的表达抑制巨噬细胞的抗肿瘤功能

3. PSGL-1对巨噬细胞吞噬作用的抑制机制

作者通过体外实验发现，PSGL-1缺失的肿瘤细胞（如L1210细胞）被巨噬细胞吞噬的效率显著增加。此外，PSGL-1缺失促进了肿瘤细胞与巨噬细胞之间的结合，并且这种结合的增加与巨噬细胞的吞噬作用密切相关。作者揭示了PSGL-1抑制巨噬细胞吞噬作用的分子机制。PSGL-1可能通过阻碍肿瘤细胞上的ICAM-1与巨噬细胞上的LFA-1（CD11a/CD18）的相互作用来抑制吞噬作用。此外，PSGL-1缺失激活了整合素信号通路和细胞骨架重排，这对于吞噬作用的诱导至关重要。

图3 PSGL - 1抑制巨噬细胞对血液系统肿瘤的吞噬作用

图4 肿瘤PSGL-1通过阻碍ICAM-1/ LFA-1相互作用抑制巨噬细胞吞噬作用

4. 抗PSGL-1抗体的治疗效果

作者通过分析公共数据库中的RNA-seq数据，发现PSGL-1在多种人类血液系统肿瘤中的表达水平较高，并且与患者的不良预后相关。此外，作者开发了一种针对人类PSGL-1的单克隆抗体（αhPSGL-1），并证明该抗体能够显著促进人类肿瘤细胞（如T-ALL、AML和MM细胞）被巨噬细胞吞噬。

在小鼠模型中，抗PSGL-1抗体能够显著抑制人类血液系统肿瘤的生长，并延长荷瘤小鼠的生存时间。此外，抗PSGL-1抗体与抗CD38抗体联合使用时，能够更有效地抑制T-ALL肿瘤的生长，并延长小鼠的生存时间。

图5 一种针对人PSGL - 1的单克隆抗体可在体外促进肿瘤细胞的吞噬作用

图6 一种抗人PSGL - 1抗体可促进荷人血液系统肿瘤异种移植物小鼠的抗肿瘤反应

【全文总结】

本文通过一系列实验揭示了PSGL-1在血液系统肿瘤中的高表达与肿瘤进展和不良预后的相关性。PSGL-1通过抑制巨噬细胞的吞噬作用促进肿瘤免疫逃逸。通过敲除PSGL-1或使用抗PSGL-1抗体，可以显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并在小鼠模型中抑制肿瘤生长。这些发现为开发针对PSGL-1的免疫治疗策略提供了有力的科学依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adn4302

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