肾母细胞瘤（nephroblastoma）又称Wilms瘤（Wilms tumor，WT），是儿童最常见的肾脏恶性肿瘤，发病率在儿童原发性腹腔恶性肿瘤中居第二位，仅次于神经母细胞瘤。约75%的肾母细胞瘤发生在５岁以前，２-３岁是发病高峰年龄。男女发病率相当，但女童发病年龄偏大^[1]。近年来，随着手术、放化疗等个体化、规范化综合治疗逐渐应用于临床，肾母细胞瘤患儿的生存率显著提高，目前国际上5年总生存率可达到70%-80%，甚至更高。但仍有小部分肾母细胞瘤患儿经过规范化治疗后病情出现了持续性进展，预后欠佳^[2]。

一例19岁女性患者，病理诊断为肾母细胞瘤。该患者送检石蜡切片+对照血，检测我司“实体瘤272PLUS+RNA1560基因检测”项目。结果提示，检出可用药靶点BRAF V600E突变（Ⅰ类变异，突变致癌明确且有获批的靶向治疗药物）。

图1 患者病理报告及基因检测报告检出BRAF V600E

肾母细胞瘤中BRAF V600E突变的流行病学

BRAF V600E突变常见于黑色素瘤、结肠癌等其他癌症，且已在大多数形态学上与WT分化形式存在重叠的后肾肿瘤中被发现。肾脏后肾肿瘤家族包括后肾腺瘤（MA）和后肾间质瘤（MST），其中分别有90%和65%的病例存在BRAF V600E突变[3,4]。MA此前被认为是上皮型WT的一种分化形式，有研究显示以上皮成分为主且伴有MA区域的WT中存在BRAF V600E突变。

图2 摘自《儿童肾母细胞瘤诊疗专家共识》

有研究在9例伴有MA样区域的上皮型WT中，发现4例为BRAF V600E突变阳性，其中2例BRAF V600E突变阳性的WT发生于儿童[5]。

图3

国内一项研究回顾性分析了复旦大学附属肿瘤医院2012-2021年诊断的19例成人WT临床资料。队列Ⅰ为6例伴有MA样区域的成人WT组，其中5例以上皮成分为主，结果显示5/6例存在BRAF V600E突变。队列Ⅰ中所有病例随访23-71个月且均存活。队列Ⅱ为13例无MA样区域的经典成人WT组，7例可获取检测样本的病例均未发现BRAF突变。该研究得出结论，BRAF V600E突变经常出现在与MA有重叠形态特征的成年WT中。更重要的是，具有MA组织学特征重叠的成人WTs可能是典型MA和WT之间的过渡实体，可能具有良好的预后和潜在治疗靶点[6]。

图4

FDA批准的靶向治疗药物

2022年6月，FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于携带BRAF V600E突变、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者，这些患者在先前的治疗后出现进展且没有其他治疗方案。

图5

此项获批是基于3项临床试验中观察到的临床疗效和安全性数据，其中2项为ROAR Ⅱ期（NCT02034110）和NCI-MATCH H组（NCT02465060），共包括131名成人患者，另1项为X2101研究（NCT02124772），包括36名儿童患者。这3项研究包括24种肿瘤类型。131例成人患者的客观缓解率（ORR）为41% (95%CI，33%-50%)。在所有儿童患者中，ORR为25%（95%CI，12%-42%），78%的反应者反应持续至少有6个月，44%的反应者反应持续至少24个月。

达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变肾母细胞瘤

有病例报道显示，一名6岁男孩因右侧胁腹痛和血尿就诊。CT显示右肾有一个肿块，组织病理学分析显示为I期良好组织学型WT。值得注意的是，肿瘤呈三相混合但以上皮成分为主，并包含与MA形态学重叠的分化区域。患者经标准化疗完成后，肺转移复发，NGS检出BRAF V600E突变，考虑达拉非尼+曲美替尼联合靶向治疗，4个月后影像学完全缓解，靶向治疗12个月时依然完全缓解，且仅出现轻微的治疗相关副作用[7]。

图6

另一项案例报道，一名34岁女性患者，因腹痛就诊，随后被诊断为符合II期WT的右肾肿块。患者术后经辅助化疗后，无影像学疾病证据，但13个月后腹部及盆腔转移复发。对切除肿瘤进行NGS检测，结果显示BRAF V600E突变，决定启动达拉非尼联合曲美替尼。开始达拉非尼联合曲美替尼治疗3个月后复查扫描显示，肝脏、脾脏及腹膜转移灶缩小，下腔静脉压迫缓解，临床症状及影像学表现均显著改善。治疗启动后的5个月内，患者体重增加，腹痛缓解，功能状态及生活质量主观改善。该病例提示，BRAF/MEK抑制剂在复发性成人WT病例中显示出初步显著的临床反应且耐受性良好，应作为此类患者的治疗选择之一[8]。

图7

其他靶向药物

针对BRAF V600E突变肾母细胞瘤，报告还推荐了一些跨适应症用药（其他癌种中FDA/NMPA证据），包括Tovorafenib、Cobimetinib+维莫非尼、司美替尼、维莫非尼等等。有案例报道，1例51岁男性，患BRAF V600E突变转移性肾母细胞瘤，成功获益于BRAF抑制剂维莫非尼单药治疗[9]。

图8

综上，对于儿童和成人肾母细胞瘤，检出BRAF V600E突变，在无其他标准治疗方案可选时，可结合临床具体情况选择相应的靶向治疗。

参考文献：

[1]王金湖,蔡嘉斌,李民驹,等.儿童肾母细胞瘤国际及国内诊治方案解读[J].临床小儿外科杂志,2020,19(09):765-774.

[2]陈春妮,王彩虹,耿媛媛,等.儿童肾母细胞瘤临床病理学特征及预后影响因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(17):3327-3332.

[3]Chami R, Yin M, Marrano P, Teerapakpinyo C, Shuangshoti S, Thorner PS. 2015. BRAF mutations in pediatric metanephric tumors. Hum Pathol 46: 1153–1161. 10.1016/j.humpath.2015.03.019

[4]Udager AM, Pan J, Magers MJ, Palapattu GS, Morgan TM, Montgomery JS, Weizer AZ, Hafez KS, Miller DC, Wolf JS Jr. 2015. Molecular and immunohistochemical characterization reveals novel BRAF mutations in metanephric adenoma. Am J Surg Pathol 39: 549 10.1097/PAS.0000000000000377

[5]Wobker SE, Matoso A, Pratilas CA, et al. Metanephric Adenoma-Epithelial Wilms Tumor Overlap Lesions: An Analysis of BRAF Status. Am J Surg Pathol. 2019;43(9):1157-1169. doi:10.1097/PAS.0000000000001240

[6]Gan HL, Wang QF, Zhu XL, Lyu H, Wang J. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2023;52(12):1210-1215. doi:10.3760/cma.j.cn112151-20230908-00154

[7]Obasaju P, Shahab S, Dunn E, et al. BRAF V600E-mutated metastatic pediatric Wilms tumor with complete response to targeted RAF/MEK inhibition. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2020;6(2):a004820. Published 2020 Apr 1. doi:10.1101/mcs.a004820

[8]Kroll MR, Au C, Slostad J, Christ TN, Papas SG, Tan A. Case report: Metastatic BRAF V600E-mutated adult Wilms' tumor with robust response to BRAF/MEK inhibitor therapy. Front Oncol. 2024 Jul 15;14:1376270. doi: 10.3389/fonc.2024.1376270. PMID: 39234402; PMCID: PMC11373342.

[9]de Vries-Brilland M, Sionneau B, Dutriaux C, Blay JY, Ravaud A, Gross-Goupil M. Successful Treatment of Metastatic Adult Wilms Tumor With Anti-BRAF Treatment: A Case Report and a Brief Review of the Literature. Clin Genitourin Cancer. 2019;17(4):e721-e723. doi:10.1016/j.clgc.2019.02.012

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