结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一。全球癌症统计数据显示，2020年全球CRC新发病例数193.16万，死亡病例数93.52万，在恶性肿瘤中分别居第3位和第2位。中国CRC新发病例数55.55万，死亡病例数28.62万，在恶性肿瘤中分别居第2位和第5位。值得关注的是，确诊时肿瘤已发生远处转移的患者在我国CRC人群中的占比逐年增加。转移性结直肠癌（mCRC）患者通常可能失去根治性手术机会，生存预后较差，如何进一步延长这部分患者的生存期及改善生活质量是目前临床研究的热点。

针对基因检测在结直肠癌中的意义，小编整理了几个问题：1.结直肠癌患者为何有必要检测RAS和BRAF突变状态？2.结直肠癌患者为何有必要检测HER2变异？3.结直肠癌患者为何有必要检测NTRK和RET融合？4.指南/专家共识推荐哪些分子检测可以指导结直肠癌患者化疗？5.血浆ctDNA检测在结直肠癌中有何临床意义？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了濮阳市安阳地区医院——周利霞教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.结直肠癌患者为何有必要检测RAS和BRAF突变状态？

周利霞教授：

在结直肠癌中，KRAS突变率为40%，NRAS突变率为4%；BRAF突变率为 10%-20%，其中90%是BRAF V600E突变。专家共识指出，只有RAS基因野生型结直肠癌患者才可能对抗EGFR单抗治疗有效，且BRAF V600E突变与转移性结直肠癌患者对抗EGFR单抗耐药相关。另外，越来越多的研究证实，结直肠癌原发灶的左右侧位置也会影响其临床表现、治疗反应和生存结局。因此CSCO指南指出，对于RAS/BRAF均野生型的晚期结直肠癌患者，原发灶位于左侧结直肠的患者使用西妥昔单抗（一种抗EGFR单抗）联合化疗，而原发灶位于右侧结直肠的患者使用贝伐珠单抗联合化疗。而针对KRAS G12C突变或BRAF V600E突变结直肠癌患者，靶向治疗也会带来生存获益，如KRAS G12C抑制剂索托雷塞（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib），BRAF抑制剂维莫非尼和康奈非尼。除在转移性结直肠癌患者中具有疗效预测作用以外，BRAF和RAS基因突变状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义。因此，CSCO指南在病理诊断原则部分，针对转移性结直肠癌患者I级推荐RAS和BRAF基因突变检测。

绘真：2.结直肠癌患者为何有必要检测HER2变异？

周利霞教授：

结直肠癌患者中HER2扩增/过表达的总体发生率为5%，与KRAS、NRAS和BRAF突变存在相互排斥，且在原发肿瘤与转移肿瘤之间有高度一致性。目前，多项临床研究证实，双抗HER2疗法对于HER2扩增、RAS/BRAF野生型的转移性结直肠癌患者疗效显著。因此，NCCN指南推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、或曲妥珠单抗联合拉帕替尼、或曲妥珠单抗联合图卡替尼用于HER2扩增、RAS/BRAF野生型的晚期或转移性结直肠癌患者。另外去年8月份，FDA授予德曲妥珠单抗用于HER2阳性（IHC 3+）转移性结直肠癌患者的突破性疗法认定，这些患者先前曾接受过至少两线治疗。近期，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤。NCCN指南也推荐德曲妥珠单抗用于HER2扩增的晚期或转移性结直肠癌患者。除了HER2扩增/过表达之外，大约3%的结直肠癌患者携带HER2突变，并且可与HER2扩增共存。有病例报道，曲妥珠单抗联合拉帕替尼在HER2扩增和点突变共存的转移性结直肠癌患者中产生了良好的疗效。因此，HER2变异检测在结直肠癌患者的诊断中具有重要意义，值得关注。

绘真：3.结直肠癌患者为何有必要检测NTRK和RET融合？

周利霞教授：

NTRK融合在结直肠癌中较罕见，突变率约为0.35%。NCCN指南推荐拉罗替尼或恩曲替尼用于NTRK融合的晚期或转移性结直肠癌患者。并且恩曲替尼用于NTRK融合实体瘤的相关适应症已进入2023年国家医保目录，大大减轻了患者的经济负担。值得注意的是，在dMMR/MSI-H的结直肠癌中NTRK融合的发生率相对较高，约5%。有病例报告，伴有NTRK融合的dMMR/MSI-H结直肠癌患者对免疫单药或免疫联合治疗的反应并不显著，但经NTRK抑制剂治疗后，疗效显著。因此，针对dMMR或MSI-H的结直肠癌患者，更有必要检测NTRK融合。2022年9月，FDA基于LIBRETTO-001研究结果，加速批准塞普替尼用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET融合局部晚期或转移性实体瘤成年患者。NCCN指南也推荐结直肠癌患者进行RET融合检测。其他有靶向药物可用的融合基因还有ALK、ROS1等，这些基因往往与预后不良相关。因此，推荐转移性结直肠癌患者进行NTRK、RET等基因检测。

绘真：4.指南/专家共识推荐哪些分子检测可以指导结直肠癌患者化疗？

周利霞教授：

目前结直肠癌标准治疗决策主要依据肿瘤TNM分期及临床病理特征。I-III期结直肠癌患者以手术和辅助化疗为主。其中II期结直肠癌分为低危、普危和高危。目前CSCO指南建议，II期结直肠癌患者若检出MSI-H/dMMR（低危），I级推荐观察，无需辅助化疗；若检出MSI-L/MSS/pMMR（普危或高危），则I级推荐单药氟尿嘧啶化疗或者联合方案化疗。另外CSCO指南提到，基于ctDNA检测的MRD状态可能会改变部分II期结肠癌的术后辅助化疗策略：仅干预MRD阳性者而阴性者单纯观察，并未带来明显的生存差异。《循环肿瘤DNA检测在结直肠癌诊治中的应用与进展》中也指出，I-III期结直肠癌患者ctDNA的动态变化和MRD状态对术后辅助治疗决策具有重要的参考价值，术后辅助化疗能够显著延长MRD阳性患者的无复发生存时间，而MRD阴性的患者并不能从辅助治疗中获益。此外，国内外指南及专家共识推荐，结直肠癌患者进行DPYD和UGT1A1基因多态性检测，从而预测氟尿嘧啶类药物或伊立替康等化疗药物的疗效及毒副作用，从而指导治疗方案。综上，结直肠癌患者检测MSI-H/dMMR、ctDNA-MRD、DPYD和UGT1A1可以预测化疗疗效。

绘真：5.血浆ctDNA检测在结直肠癌中有何临床意义？

周利霞教授：

随着液体活检的快速发展，采用体液对患者的分子特征进行分析在临床中已被认可，特别是基于ctDNA的NGS技术，因其无创或微创、检测时间短、能够反映瘤内和转移灶异质性、可动态监测治疗疗效等优势而在临床得到越来越广泛的认可和应用。有研究指出，在接受根治性手术治疗和辅助治疗的II期和III期结直肠癌患者中，仍有30%左右的患者会出现术后复发，而ctDNA-MRD技术可评估术后复发或转移风险，并且在ctDNA阳性的复发患者中，ctDNA阳性检出时间早于影像学检出复发时间，平均提前3至5个月左右。另外，ctDNA-MRD技术可指导术后辅助治疗。而在转移性结直肠癌患者中，专家共识指出，血浆ctDNA检测可进行疗效预测和耐药监测。因此，无论是对于早中期还是晚期结直肠癌患者，血浆ctDNA检测都显示出良好的临床应用前景，尤其在结直肠癌术后微小残留病灶检测、药物疗效监测以及耐药机制分析等领域。

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